Voriconazol Kopen Zonder Recept

• Farmacologische eigenschappen
• Indicaties
• Contra-indicaties
• Dosering en administratie
• Overdosis
• Bijwerkingen
• Tenminste houdbaar tot
• Opslag condities
• Diagnose
• Aanbevolen analogen
• Ruilnamen

Verbinding

werkzame stof: voriconazol;

1 filmomhulde tablet bevat voriconazol 50 mg of 200 mg;

hulpstoffen: lactosemonohydraat; povidon K 29-32; croscarmellosenatrium; voorverstijfseld zetmeel; magnesium stearaat; gezuiverd water;

coatingcomponenten: lactosemonohydraat; hypromelose; titaandioxide (E 171); triacetine; water wordt gezuiverd.

Doseringsvorm

Filmomhulde tabletten.

Fundamentele fysische en chemische eigenschappen:

50 mg: ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten, wit of gebroken wit, met aan één zijde de inscriptie "V9CN" en "50& raquo; met iemand anders;

200 mg: witte of gebroken witte ovale biconvexe filmomhulde tabletten met de inscriptie "V9CN" aan de ene kant en "200" aan de andere kant.

Farmacotherapeutische groep

Antischimmelmiddelen voor systemisch gebruik. Triazool derivaten. ATC-code J02A C03.

Farmacologische eigenschappen

Farmacodynamiek.

Werkingsmechanisme

Voriconazol is een triazool antischimmelmiddel. Het primaire werkingsmechanisme van voriconazol is de remming van de demethyleringsreactie van 14-lanosterol, gemedieerd door schimmelcytochroom P450, dat de belangrijkste schakel is in de biosynthese van schimmelergosterol. Accumulatie van 14-methylsterol correleert met het daaropvolgende verlies van ergosterol door de celmembranen van schimmels en kan verantwoordelijk zijn voor de antischimmelactiviteit van voriconazol. Van voriconazol is aangetoond dat het selectiever is voor cytochroom P450-enzymen van schimmels dan voor cytochroom P450-enzymsystemen bij verschillende zoogdieren.

Farmacokinetiek/farmacodynamiek

In 10 therapeutische onderzoeken waren de mediane gemiddelde en maximale plasmaconcentraties bij patiënten 2425 ng/ml (interkwartielbereik 1193–4380 ng/ml) en 3742 ng/ml (interkwartielbereik 2027–6302 ng/ml). Positieve relatie tussen gemiddelde, maximale of minimale plasmaconcentraties van voriconazol en werkzaamheid tijdens therapeutische studies effect is niet vastgesteld en is niet aangetoond in preventiestudies.

Farmacokinetische/farmacodynamische analyse van klinische onderzoeken toonde een positief verband aan tussen de plasmaconcentraties van voriconazol en abnormale leverfunctietesten en visuele stoornissen. Dosisaanpassingen zijn niet onderzocht tijdens profylaxestudies.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Voriconazol vertoont in vitro antischimmelactiviteit tegen een groot aantal Candida-soorten (waaronder fluconazol-resistente C. krusei en resistente stammen van C. glabrata en C. albicans) en fungicide activiteit tegen alle geteste Aspergillus-soorten. Bovendien heeft voriconazol in vitro fungicide activiteit aangetoond tegen nieuwe pathogene schimmels, waaronder soorten zoals Scedosporium of Fusarium, die een beperkte gevoeligheid hebben voor bestaande antischimmelmiddelen.

Klinische werkzaamheid (gedefinieerd als gedeeltelijke of volledige respons) van voriconazol is aangetoond voor verschillende Aspergillus-soorten, waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, verschillende Candida-soorten, waaronder C. albicans, C glabrata , C. krusei, C. parapsilosis en C. tropicalis, een beperkt aantal stammen van de soorten C. dubliniensis, C. inconspicua en C. guilliermondii, verschillende Scedosporium-soorten waaronder S. apiospermum, S. prolificans en verschillende Fusarium-soorten.

Andere schimmelinfecties, enz. waartegen effectief voriconazol (vaak met zowel gedeeltelijke als volledige respons) individuele infecties omvat veroorzaakt door Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidio rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, verschillende Penicillium spp. spp. inclusief P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, en verschillende Trichosporoni spp. inclusief T. beigelii infecties.

In vitro activiteit tegen klinische stammen is waargenomen voor verschillende soorten Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, waarbij remming van de meeste stammen optreedt bij voriconazolconcentraties van 0,05–2 µg/ml. In vitro activiteit van het geneesmiddel tegen verschillende Curvularia-soorten en verschillende Sporothrix-soorten is aangetoond, maar de klinische betekenis van deze activiteit is nog niet opgehelderd.

Gevoeligheidslimieten

Alvorens met de therapie te beginnen, is het noodzakelijk om schimmelcultuurmonsters en andere geschikte laboratoriumtests (serologisch, histopathologisch) te verkrijgen om pathogenen die de oorzaak van de infectie zijn te isoleren en te identificeren. De therapie kan worden gestart voordat de resultaten van kweek- en ander laboratoriumonderzoek bekend zijn; zodra de resultaten van deze onderzoeken beschikbaar zijn, anti-infectieuze therapie op verantwoorde wijze aanpassen.

De meest besmettelijke soorten bij mensen zijn C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata en C. krusei, die allemaal minimale remmende concentraties (MIC's) van voriconazol hebben van minder dan 1 mg/l. De in vitro activiteit van voriconazol tegen verschillende Candida-soorten is echter niet hetzelfde. Met name voor C. glabrata zijn de MIC's voor voriconazol voor fluconazol-resistente stammen verhoudingsgewijs hoger dan voor fluconazol-gevoelige stammen. Daarom moet al het mogelijke worden gedaan om Candida tot op soortniveau te identificeren. Waar antifungale gevoeligheidstestresultaten beschikbaar zijn, kunnen MIC-gegevens worden geïnterpreteerd met behulp van de gevoeligheidscriteria van het Europees Comité voor antimicrobiële gevoeligheidstesten (EUCAST).

EUCAST-gevoeligheidslimieten

tafel 1

Klinische ervaring van toepassing. Binnen deze rubriek wordt een gunstig resultaat van het gebruik van een geneesmiddel gedefinieerd als een volledige of gedeeltelijke respons.

Aspergillus-infecties - werkzaamheid bij aspergillosepatiënten met een slechte prognose. Voriconazol vertoont in vitro een fungicide activiteit tegen verschillende Aspergillus-soorten. De werkzaamheid van voriconazol en zijn overlevingsvoordeel ten opzichte van het standaardgeneesmiddel amfotericine B als eerstelijnsbehandeling voor acute invasieve aspergillose werd aangetoond in een open, gerandomiseerde, multicenter studie met 277 immuungecompromitteerde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. Voriconazol werd intraveneus toegediend in een oplaaddosis van 6 mg/kg elke 12 uur gedurende de eerste 24 uur, gevolgd door een onderhoudsdosis van ca. 4 mg/kg. elke 12 uur binnen 7 dagen. De toedieningsroute kan worden gewijzigd door orale toediening van een dosis van 200 mg om de 12 uur. De mediane duur van de intraveneuze behandeling met voriconazol was 10 dagen (2-85 dagen). Na intraveneuze therapie was de mediane duur van oraal gebruik van voriconazol 76 dagen (2–232 dagen). Een bevredigende algemene respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning van alle geassocieerde symptomen en radiografische/bronchoscopische veranderingen vóór de behandeling) werd waargenomen bij 53% van de patiënten die met voriconazol werden behandeld in vergelijking met 31% van de patiënten die met de comparator werden behandeld. De overleving van patiënten gedurende de periode van 84 dagen met voriconazol was statistisch significant hoger dan met het vergelijkingsgeneesmiddel, en klinisch en statistisch significante voordelen van voriconazol werden aangetoond, zowel wat betreft de tijd tot overlijden als de tijd tot overlijden. geneesmiddel vanwege zijn toxiciteit. Deze studie bevestigde de resultaten van een voorlopige prospectieve studie waarin een positief resultaat werd verkregen met het geneesmiddel bij patiënten met risicofactoren voor een slechte prognose, waaronder graft-versus-hostziekte en vooral cerebrale infecties (meestal geassocieerd met 100% mortaliteit). In deze onderzoeken werd het medicijn bestudeerd bij de behandeling van adnexale aspergillose x sinussen, cerebrale, pulmonale en gedissemineerde aspergillose bij patiënten na beenmerg- en parenchymale orgaantransplantatie, bij patiënten met kwaadaardige bloedziekten, kwaadaardige tumoren en AIDS.

Candidemie bij patiënten zonder neutropenie. De werkzaamheid van voriconazol versus amfotericine B gevolgd door fluconazol als eerstelijnsbehandeling voor candidemie werd aangetoond in een open vergelijkend onderzoek. De studie omvatte 370 niet-neutropenische patiënten (ouder dan 12 jaar) met gedocumenteerde candidemie, van wie er 248 met voriconazol werden behandeld. Negen patiënten in de voriconazolgroep en 5 patiënten in de amfotericine B-groep gevolgd door fluconazol hadden ook mycologisch bevestigde diepe weefselinfecties. Patiënten met nierinsufficiëntie werden niet in de studie opgenomen. De mediane duur van de behandeling in beide onderzoeksgroepen was 15 dagen. Op basis van de resultaten van de primaire analyse werd een gunstige respons op de behandeling, zoals beoordeeld door de Blinded Data Control Committee, gedefinieerd als het verdwijnen/vermindering van alle klinische tekenen en symptomen van infectie, samen met de uitroeiing van Candida uit het bloed en geïnfecteerde delen van diepe weefsels, 12 weken na voltooiing van de therapie. Het resultaat voor patiënten die 12 weken na voltooiing van de therapie niet waren geëvalueerd, werd als ongunstig beschouwd. Een snee Volgens de resultaten van deze analyse werd bij 41% van de patiënten in beide behandelingsgroepen een gunstig behandelresultaat waargenomen.

In een secundaire analyse waarbij gebruik werd gemaakt van schattingen van de Study Data Review Committee op het laatste tijdstip dat kan worden beoordeeld (einde van de therapie of 2, 6 of 12 weken na de therapie), de mate van gunstige respons op voriconazol- en amfotericine B-therapie met daaropvolgend gebruik van fluconazol was respectievelijk 65% en 71%.

Het percentage gunstige behandelingsresultaten zoals beoordeeld door onderzoekers op elk van deze tijdstippen, die kunnen worden beoordeeld, wordt weergegeven in tabel 2.

tafel 2

Ernstige refractaire infecties veroorzaakt door Candida-soorten. De klinische studie omvatte 55 patiënten met ernstige refractaire systemische infecties veroorzaakt door Candida-soorten (waaronder candidemie, gedissemineerde candidiasis en andere vormen van invasieve candidiasis) bij wie eerdere antischimmeltherapie, in het bijzonder fluconazol, niet effectief was. Bij 24 patiënten werd een gunstige respons op de behandeling met voriconazol waargenomen (15 complete respons, 9 partiële respons). Bij patiënten die waren geïnfecteerd met fluconazol-resistente niet-Candida albicans-stammen, waren 3 van de 3 patiënten die waren geïnfecteerd met C. krusei (allen hadden een volledige respons) en 6 van de 8 patiënten die waren geïnfecteerd met C. glabrata (5 hadden een volledige respons, 1 had een partiële antwoord). Gegevens over klinische werkzaamheid werden ondersteund door beperkte gegevens over de bepaling van de gevoeligheid van pathogenen voor het geneesmiddel. Infecties veroorzaakt door verschillende soorten Scedosporium en Fusarium. Voriconazol is effectief gebleken tegen de volgende zeldzame pathogene schimmels:

• Scedosporium spp.: Een gunstige respons op de behandeling met voriconazol werd waargenomen bij 16 van de 28 met S. apiospermum geïnfecteerde patiënten (6 patiënten met een volledige respons, 10 met een partiële respons) en 2 van de 7 patiënten met S. prolificans (beide met een partiële respons). ). Bovendien gunstig respons werd waargenomen bij 1 op de 3 patiënten die geïnfecteerd waren met meer dan één pathogeen, waaronder verschillende soorten Scedosporium;
• Fusarium-soorten: de behandeling met voriconazol was succesvol bij 7 van de 17 patiënten (3 volledige, 4 gedeeltelijke respons). Van de 7 patiënten hadden er 3 een ooginfectie, 1 een bijholteontsteking en 3 patiënten een gedissemineerde infectie. Nog eens 4 patiënten met Fusarium waren besmet met verschillende ziekteverwekkers; 2 van deze patiënten hadden een gunstig behandelresultaat.

De meerderheid van de patiënten die met voriconazol werden behandeld voor de hierboven vermelde zeldzame infecties, heeft intolerantie of resistentie ervaren tegen eerder gebruikte antischimmelmiddelen.

Primaire preventie van invasieve schimmelinfecties is werkzaamheid bij ontvangers van een hematopoëtische stamceltransplantatie zonder eerder bevestigde of vermoede invasieve schimmelinfectie. Voriconazol werd vergeleken met itraconazol voor primaire preventie in een open, vergelijkend, multicenter onderzoek bij volwassenen en adolescenten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergingen zonder eerder bevestigde of vermoede invasieve schimmelinfectie. Succes werd gedefinieerd als het vermogen om profylaxe uit te voeren met het onderzoeksgeneesmiddel tot 100 dagen na hematopoëtische stamceltransplantatie (continu voor > 14 dagen) en overleving zonder eerder bevestigde of vermoede invasieve schimmelinfectie binnen 180 dagen na hematopoëtische stamtransplantatie. De gemodificeerde "behandelingspopulatie" (ITT) groep omvatte 465 ontvangers van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, van wie 45% acute myeloïde leukemie had. Conditionering werd voorgeschreven bij 58% van alle patiënten. Profylaxe met het studiegeneesmiddel werd onmiddellijk na hematopoëtische stamceltransplantatie gestart: 224 patiënten kregen voriconazol en 241 patiënten kregen itraconazol. De gemiddelde duur van profylaxe met het onderzoeksgeneesmiddel in de ITT-groep was 96 dagen voor voriconazol en 68 dagen voor itraconazol. Prestatieverhoudingen en andere secundaire prestatiecriteria worden weergegeven in tabel 3.

tafel 3

*Primaire maatstaf voor studie-effectiviteit.

** Verschil in ratio's, 95% BI-waarden en P-waarden verkregen na correctie voor randomisatie.

Percentage van optreden van invasieve schimmelinfectie tot dag 180 en de primaire uitkomstmaat van de studie, d.w.z. werkzaamheid op dag 180, voor patiënten met respectievelijk acute myeloïde leukemie en conditionering, worden weergegeven in tabel 4.

Acute myeloïde leukemie

Tabel 4

*Primaire maatstaf voor studie-effectiviteit.

** Toont niet minder efficiëntie met een marge van 5%.

*** Verschil in ratio's en 95% BI na correctie voor randomisatie.

Myeloablatief conditioneringsregime

Tabel 5

*Primaire maatstaf voor studie-effectiviteit.

** Toont niet minder efficiëntie met een marge van 5%.

*** Verschil in ratio's en 95% BI na correctie voor randomisatie.

Secundaire preventie van invasieve schimmelinfectie - werkzaamheid bij ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantaties met vooraf gevalideerde o of vermoedelijke invasieve schimmelinfectie. Voriconazol werd onderzocht als secundair preventiemiddel in een open, ongeëvenaarde, multicentrische studie bij volwassen ontvangers van allogene stamceltransplantaties met een eerder bevestigde of vermoedelijke invasieve schimmelinfectie. Het initiële eindpunt voor de werkzaamheid was de incidentie van eerder bevestigde of vermoede invasieve schimmelinfecties gedurende het eerste jaar na hematopoëtische stamceltransplantatie. De IVS-groep omvatte 40 patiënten met eerdere invasieve schimmelinfecties, waaronder 31 met aspergillose, 5 met candidiasis en 4 met andere vormen van invasieve schimmelinfectie. De mediane duur van de profylaxe van het onderzoeksgeneesmiddel in de IVS-groep was 95,5 dagen.

Voorlopig bevestigde of vermoedelijke invasieve schimmelinfecties kwamen voor bij 7,5% (3/40) van de patiënten gedurende het eerste jaar na hematopoëtische stamceltransplantatie, waaronder één geval van candidemie, één geval van scedosporiasis (beide waren terugvallen van een eerdere invasieve schimmelinfectie). Het overlevingspercentage op dag 180 was 80,0% (32/40) en na 1 jaar 70,0% (28/40). Duur van de therapie. In klinische onderzoeken gebruikten 705 patiënten voriconazol langer dan 12 weken en 164 patiënten langer dan 6 maanden.

Kinderen. 53 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar werden in twee gevallen behandeld met voriconazol open, onvergelijkbare, multicenter klinische studies. Eén studie omvatte 31 patiënten met mogelijke, bevestigde of waarschijnlijke invasieve aspergillose, van wie 14 patiënten bevestigde of waarschijnlijke invasieve aspergillose hadden. Deze patiënten werden opgenomen in de werkzaamheidsanalyses van gegevens van een aangepaste set behandelde patiënten. De tweede studie omvatte 22 patiënten met invasieve candidiasis, in het bijzonder candidemie en slokdarmcandidiasis, die primaire of secundaire therapie nodig hadden. Van deze patiënten werden er 17 opgenomen in de werkzaamheidsanalyses van gegevens van een gewijzigde groep behandelde patiënten. Bij patiënten met invasieve aspergillose was het cumulatieve totale responspercentage na 6 weken 64,3% (9 van de 14); het totale responspercentage bij patiënten van 2–12 jaar was 40% (2 van de 5) en bij patiënten van 12–18 jaar 77,8% (7 van de 9). Bij patiënten met candidemie was het totale responspercentage aan het einde van de behandeling 85,7% (6 op 7) en bij patiënten met slokdarmcandidiasis 70% (7 op 10). Het gepoolde responspercentage (bij patiënten met candidemie en slokdarmcandidiasis gecombineerd) was 88,9% (8 van de 9) bij patiënten van 2–12 jaar en 62,5% (5 van 8) bij patiënten van 12–18 jaar.

Klinische studies om het QTc-interval te bepalen. Om het effect van de onderzoeksgeneesmiddelen op het QT-interval bij gezonde vrijwilligers te beoordelen, a o Placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde cross-over studie met enkelvoudige dosis en studiegeneesmiddel. In de studie werden drie doses voriconazol en oraal ketoconazol gebruikt. De voor placebo gecorrigeerde gemiddelde maximale verlenging van het QTc-interval vanaf de uitgangswaarde was 5,1, 4,8 en 8,2 ms na voriconazol 800, 1200 en 1600 mg en respectievelijk 7,0 ms na ketoconazol 800 mg. Geen enkele studiedeelnemer bereikte QTc-verlenging ≥ 60 ms vanaf baseline. Geen van de deelnemers aan de studie overschreed de potentieel klinisch significante drempel van 500 ms.

Farmacokinetiek.

Algemene farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van voriconazol werd onderzocht bij gezonde vrijwilligers, speciale groepen en patiënten. Met orale toediening van het geneesmiddel in doses van 200 mg of 300 mg 2 maal daags gedurende 14 dagen bij patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van aspergillose (voornamelijk bij patiënten met kwaadaardige neoplasmata van de lymfatische en hematopoëtische weefsels), farmacokinetische kenmerken en studie, namelijk, cumulatie en de niet-lineaire aard van de farmacokinetiek waren vergelijkbaar met die bij gezonde vrijwilligers.

De farmacokinetiek van voriconazol is niet-lineair vanwege het uitgebreide metabolisme. Wanneer de dosis wordt verhoogd, is de toename in blootstelling groter dan proportioneel. Geschat wordt dat bij orale toediening de dosis wordt verhoogd het medicijn van 200 tot 300 mg wanneer het 2 keer per dag wordt ingenomen, leidt tot een toename van de blootstelling (AUCτ) met een gemiddelde van 2,5 keer. Een orale onderhoudsdosis van 200 mg (of 100 mg voor patiënten die minder dan 40 kg wegen) bereikt een blootstelling die overeenkomt met 3 mg/kg bij intraveneuze toediening. Een orale onderhoudsdosis van 300 mg (of 150 mg voor patiënten die minder dan 40 kg wegen) bereikt een blootstelling die overeenkomt met 4 mg/kg bij intraveneuze toediening. Bij gebruik van oplaaddoses van intraveneus of oraal voriconazol, is de concentratie in het bloedplasma binnen de eerste 24 uur van de behandeling bijna in evenwicht. Als het regime van oplaaddoses niet wordt gebruikt, bij herhaald gebruik van voriconazol 2 keer per dag bij de meeste patiënten, vindt de cumulatie met het bereiken van een evenwichtsconcentratie in het bloedplasma plaats op de 6e dag.

Absorptie

Voriconazol wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening, waarbij piekplasmaconcentraties (Cmax) 1-2 uur na toediening worden bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van voriconazol na orale toediening is 96%. Bij herhaald gebruik van voriconazol bij een vetrijke maaltijd daalden de Cmax- en AUCτ-waarden met respectievelijk 34% en 24%. Veranderingen in de maag-pH hebben geen invloed op de absorptie van voriconazol.

Verdeling

Het verdelingsvolume van voriconazol bij steady-state wordt geschat op 4,6 l/kg, wat wijst op een significant de significante verdeling ervan in het weefsel. De plasma-eiwitbinding van voriconazol wordt geschat op 58%.

Voriconazol werd in detecteerbare hoeveelheden geïdentificeerd in alle cerebrospinale vloeistofmonsters die bij 8 patiënten waren genomen als onderdeel van een filantropisch onderzoeksprogramma.

Metabolisme

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat voriconazol wordt gemetaboliseerd door de cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4.

Voriconazol wordt gekenmerkt door een hoge interindividuele variabiliteit in farmacokinetiek. In vivo studies hebben aangetoond dat CYP2C19 een belangrijke rol speelt in het metabolisme van voriconazol. Dit enzym wordt gekenmerkt door genetisch polymorfisme. Van 15-20% van de Mongoloïde-patiënten kan bijvoorbeeld worden verwacht dat ze een langzaam metabolisme van dit medicijn hebben. Onder vertegenwoordigers van de blanke en negroïde rassen is het aantal mensen met een langzaam metabolisme 3-5%. Studies uitgevoerd bij gezonde blanke en Japanse vrijwilligers toonden aan dat langzame metaboliseerders van voriconazol gemiddeld een 4 maal hogere geneesmiddelblootstelling (AUCτ) hadden dan homozygote snelle metaboliseerders van voriconazol in de controlegroep. Heterozygote "snelle metaboliseerders" van voriconazol hebben gemiddeld een 2 maal hogere blootstelling aan het geneesmiddel dan in de vergelijkingsgroep - bij homozygote "snelle metaboliseerders". Belangrijke metaboliet van voric onazol is een N-oxide, goed voor 72% van het totale aantal radioactief gemerkte metabolieten dat in het bloedplasma circuleert. Deze metaboliet heeft een minimale schimmeldodende werking en heeft geen invloed op de algehele werkzaamheid van voriconazol.

uitscheiding

Voriconazol wordt door het levermetabolisme uit het lichaam geëlimineerd, minder dan 2% van de toegediende dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.

Met radioactief gelabeld voriconazol werd ongeveer 80% van de radioactiviteit gedetecteerd in de urine na meervoudige intraveneuze dosering en 83% na meervoudige orale dosering. De meeste (>94%) van de radioactieve stoffen werden tijdens de eerste 96 uur uit het lichaam verwijderd, zowel na orale als intraveneuze toediening van het geneesmiddel. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van voriconazol is dosisafhankelijk en bedraagt ongeveer 6 uur na een orale dosis van 200 mg. Vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek wordt de terminale halfwaardetijd niet gebruikt om de accumulatie of eliminatie van voriconazol te beoordelen.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen.

Vloer

In een onderzoek met meervoudige orale doses waren de Cmax- en AUCτ-waarden bij gezonde jonge vrouwen respectievelijk 83% en 113% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar). In hetzelfde onderzoek werden bij patiënten geen statistisch significante verschillen waargenomen tussen Cmax- en AUCτ-spiegels. oudere mannen en vrouwen (≥65 jaar).

Er was geen dosisaanpassing op basis van geslacht in het klinische programma. De veiligheidsprofielen en plasmaconcentraties bij vrouwen en mannen waren vergelijkbaar. Het is dus niet nodig om de dosis van het medicijn aan te passen aan het geslacht.

Oudere patiënten

In een onderzoek met meervoudige orale doses waren de Cmax- en AUCτ-waarden bij gezonde oudere mannen (≥ 65 jaar) respectievelijk 61% en 86% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar). Er waren geen statistisch significante verschillen in Cmax en AUCτ tussen gezonde oudere vrouwen (≥65 jaar) en gezonde jonge vrouwen (18-45 jaar).

In therapeutische onderzoeken werd geen dosisaanpassing gemaakt afhankelijk van de leeftijd. Er werd een relatie waargenomen tussen de plasmaconcentratie en de leeftijd van de patiënt. De veiligheidsprofielen van voriconazol bij jonge patiënten en ouderen waren vergelijkbaar, dus er is geen noodzaak voor dosisaanpassing bij oudere patiënten.

Kinderen

Bij deze categorie patiënten werd een meer uitgesproken interindividuele variabiliteit waargenomen in vergelijking met volwassenen.

Vergelijking van farmacokinetische parameters bij kinderen en volwassenen toonde aan dat de verwachte totale blootstelling (AUCτ) bij kinderen na een oplaaddosis van 9 mg/kg intraveneus vergelijkbaar was met de AUCτ bij volwassenen na een oplaaddosis van 6 mg/kg intraveneus. De verwachte totale blootstelling bij kinderen na onderhoudsdoses van 4 en 8 mg/kg tweemaal daags intraveneus is vergelijkbaar met de AUCτ bij volwassenen na toediening van respectievelijk 3 en 4 mg/kg tweemaal daags intraveneus. De verwachte totale blootstelling bij kinderen na een orale onderhoudsdosis van 9 mg/kg (maximaal 350 mg) tweemaal daags is vergelijkbaar met de AUCτ bij volwassenen na orale toediening van 200 mg tweemaal daags. Blootstelling aan voriconazol na een dosis van 8 mg/kg intraveneus zal 2 keer hoger zijn dan bij een dosis van 9 mg/kg oraal.

De hogere intraveneuze onderhoudsdosis voor kinderen dan voor volwassenen weerspiegelt een grotere eliminatiecapaciteit als gevolg van een groter gewicht van de lever in verhouding tot het lichaamsgewicht. De orale biologische beschikbaarheid bij kinderen met malabsorptie en een zeer laag lichaamsgewicht voor hun leeftijd kan echter beperkt zijn. In dergelijke gevallen wordt intraveneus voriconazol aanbevolen.

De blootstelling aan voriconazol bij de meeste adolescenten was vergelijkbaar met die bij volwassenen met hetzelfde doseringsschema. Bij sommige jonge adolescenten met een laag lichaamsgewicht werd echter een lagere blootstelling aan voriconazol waargenomen dan bij volwassenen. Het is mogelijk dat bij deze patiënten voriconazol wordt gemetaboliseerd op een manier die meer lijkt op die bij kinderen dan bij volwassenen. Op basis van farmacokinetische analyse moeten adolescenten van 12-14 jaar die minder dan 50 kg wegen, pediatrische doses krijgen.

In een studie met een enkelvoudige orale dosis (200 mg) bij patiënten met een normale leverfunctie en patiënten met lichte (creatinineklaring 41-60 mg/min) tot ernstige (creatinineklaring < 20 ml/min) nierfunctiestoornis, werd nierfunctiestoornis significant niet waargenomen. invloed hebben op de farmacokinetiek van voriconazol. De plasma-eiwitbinding van voriconazol was vergelijkbaar bij patiënten met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie.

Verminderde leverfunctie

Na orale toediening van 200 mg van het geneesmiddel bij patiënten met lichte of matige levercirrose (Child-Pugh klasse A en B), was de AUCτ-spiegel 233% hoger in vergelijking met de spiegel bij patiënten met een normale leverfunctie. Een verminderde leverfunctie heeft geen invloed op de binding van voriconazol aan plasma-eiwitten.

In een klinisch onderzoek met meervoudige doses oraal waren de AUCτ-waarden vergelijkbaar bij patiënten met matige cirrose (Child-Pugh B) met een onderhoudsdosis van tweemaal daags 100 mg en bij patiënten met een normale leverfunctie op dagelijkse basis. dag. Gegevens over de farmacokinetiek van het geneesmiddel bij patiënten met ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse C) zijn niet beschikbaar.

Klinische kenmerken

Indicaties

Preventie van invasieve schimmelinfecties bij allogene trans beenmergtransplantatie bij patiënten met een hoog risico op een dergelijke complicatie.

Voriconazol wordt bij volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar gebruikt voor de behandeling van:

• invasieve aspergillose;
• candidemie, niet vergezeld van neutropenie;
• ernstige invasieve infecties veroorzaakt door Candida (waaronder C. krusei) die resistent is tegen fluconazol;
• ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium- en Fusarium-soorten.

Bij patiënten met gevorderde infecties en mogelijk dreigende infecties dient Voriconazol Vista als initiële therapie te worden gebruikt.

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen van het geneesmiddel.
• Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-substraten, terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide of kinidine of ivabradine, aangezien een verhoging van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kan leiden tot een verlenging van het QTc-interval en soms tot de ontwikkeling van torsades de pointes ventriculaire tachycardie (zie . rubriek "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie").
• Gelijktijdig gebruik met rifampicine, carbamazepine en fenobarbital, aangezien deze geneesmiddelen de concentratie van voriconazol in het bloedplasma aanzienlijk kunnen verlagen (zie rubriek "Interactie met andere geneesmiddelen en andere soorten interacties").
• Tegelijkertijd Het gebruik van standaarddoseringen van voriconazol met efavirenz in een dosering van 400 mg/dag wordt niet aanbevolen, aangezien het gebruik van efavirenz in dergelijke doseringen de concentratie van voriconazol in het bloedplasma bij gezonde vrijwilligers aanzienlijk verlaagt. Voriconazol verhoogt ook significant de concentratie van efavirenz in het bloedplasma (zie de rubriek "Interacties met andere geneesmiddelen en andere soorten interacties"; bij gebruik van lagere doses, zie de rubriek "Bijzonderheden bij het gebruik").
• Gelijktijdig gebruik met hoge doses ritonavir (400 mg of meer 2 maal daags), aangezien het gebruik van dergelijke doses ritonavir leidt tot een significante verlaging van de concentratie van voriconazol in het bloedplasma bij gezonde vrijwilligers (bij gebruik van lagere doses ritonavir, zie paragraaf "Bijzonderheden van toepassing").
• Gelijktijdig gebruik met ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine), die substraten zijn van CYP3A4, aangezien een verhoging van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kan leiden tot ergotisme (zie rubriek "Interactie met andere geneesmiddelen en andere soorten interacties").
• Gelijktijdig gebruik met sirolimus, aangezien voriconazol de concentratie van sirolimus in het bloedplasma aanzienlijk kan verhogen (zie rubriek "Interacties met andere geneesmiddelen en andere soorten interacties").
• Gelijktijdig gebruik met sint-janskruid (zie rubriek "Interactie met andere geneesmiddelen en andere geneesmiddelen") andere soorten interacties”).
• Gelijktijdig gebruik met venetoclax aan het begin van de behandeling en tijdens de dosistitratiefase van venetoclax, aangezien voriconazol waarschijnlijk de concentratie van venetoclax in het bloedplasma significant verhoogt en het risico op tumorlysissyndroom verhoogt (zie rubriek "Interacties met andere geneesmiddelen). en andere soorten interacties").

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Voriconazol wordt gemetaboliseerd en remt de activiteit van cytochroom P450 iso-enzymen - CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4. Remmers of inductoren van deze iso-enzymen kunnen respectievelijk de plasmaconcentraties van voriconazol verhogen of verlagen, en het is waarschijnlijk dat voriconazol de plasmaconcentraties zal verhogen van stoffen die door deze CYP P450-iso-enzymen worden gemetaboliseerd; dit geldt in het bijzonder voor stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, aangezien voriconazol een sterke remmer van CYP3A4 is, hoewel de verhoging van de AUC afhankelijk is van het substraat (zie onderstaande tabel).

Er is een geneesmiddelinteractieonderzoek uitgevoerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers die tweemaal daags meerdere orale doses voriconazol 200 mg kregen om een steady-state te bereiken. Deze resultaten zijn relevant voor andere populaties en gebruiken.

Voriconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig een geneesmiddel gebruiken waarvan bekend is dat het verbetert werpt het QTc-interval af. Als er ook een mogelijkheid bestaat dat voriconazol de plasmaconcentraties verhoogt van stoffen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4-iso-enzymen (bepaalde antihistaminica, kinidine, cisapride, pimozide en ivabradine), is gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd.

Interacties van voriconazol met andere geneesmiddelen worden weergegeven in Tabel 6 (1 keer per dag wordt gerapporteerd als QD, 2 keer per dag als BID, 3 keer per dag als TID, niet gedefinieerd als ND). De aanduiding van elke farmacokinetische parameter is gebaseerd op een betrouwbaarheidsinterval van 90% voor de verhouding van geometrische gemiddelde waarden binnen (↔), onder (↓) of boven (↑) het bereik van 80-125%. Een sterretje (*) geeft een tweerichtingsinteractie aan. AUCτ, AUQt en AUC 0-∞ betekenen respectievelijk de oppervlakte onder de curve boven het dosisinterval, van tijd "0" tot tijd met een bepaalde indicator en van tijd "0" tot oneindig.

Interacties in de onderstaande tabel worden in de volgende volgorde weergegeven: Interacties die dosisaanpassing en zorgvuldige klinische en/of biologische monitoring vereisen, zijn gecontra-indiceerd en hebben geen significante farmacokinetische interactie, maar kunnen van klinisch belang zijn in dit therapeutische bereik.

Tabel 6

Toepassingsfuncties

Overgevoeligheid

Voriko moet met voorzichtigheid worden gebruikt nazol bij patiënten met overgevoeligheid voor andere azolen.

Cardiovasculaire aandoeningen

Het gebruik van voriconazol ging gepaard met verlenging van het QTc-interval. Er zijn zeldzame gevallen geweest van torsades de pointes bij patiënten die voriconazol gebruikten met risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathie, hypokaliëmie en gelijktijdige medicatie die hieraan kan bijdragen. Voriconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met mogelijk pro-aritmische aandoeningen zoals:

• aangeboren of verworven verlenging van het QTc-interval;
• cardiomyopathie, in het bijzonder tegen de achtergrond van hartfalen;
• sinusbradycardie;
• bestaande symptomatische aritmie;
• gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt. Elektrolytenstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie moeten vóór en tijdens de behandeling met voriconazol worden vastgesteld en, indien nodig, worden gecorrigeerd. Er is een klinisch onderzoek uitgevoerd met gezonde vrijwilligers, waarbij het effect op het QTc-interval van enkelvoudige doses voriconazol, tot 4 keer de gebruikelijke Vfend prijs dagelijkse dosis, werd bestudeerd. Geen van de patiënten ondervond een interval dat de potentieel klinisch significante drempel van 500 ms overschreed.

Hepatotoxiciteit

Er zijn meldingen van zeldzame gevallen x ernstige leverreacties tijdens de behandeling met voriconazol (waaronder klinische hepatitis, cholestase en fulminant leverfalen, waaronder gevallen met fatale afloop). Gevallen van leverreacties werden voornamelijk waargenomen bij patiënten met ernstige onderliggende ziekten (voornamelijk kwaadaardige aandoeningen van het bloedsysteem). Voorbijgaande leverreacties, waaronder hepatitis en geelzucht, zijn opgetreden bij patiënten zonder andere geïdentificeerde risicofactoren. Leverinsufficiëntie was meestal reversibel na stopzetting van de behandeling. Bewaking van de leverfunctie.

Patiënten die voriconazol gebruiken, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op hepatotoxiciteit. Patiëntmonitoring dient een laboratoriumonderzoek van de leverfunctie (namelijk ASAT en ALAT) te omvatten bij aanvang van de behandeling met voriconazol en ten minste wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling. De duur van de behandeling moet zo kort mogelijk zijn; als de behandeling echter wordt voortgezet op basis van een baten-risicobeoordeling, kan de controlefrequentie worden verlaagd tot eenmaal per maand als er geen veranderingen zijn in de leverfunctietesten.

Als er een duidelijke toename van de leverfunctietesten is, moet de behandeling met voriconazol worden gestaakt, tenzij de resultaten van een medische beoordeling van de baten-risicoverhouding voortzetting van het gebruik van het geneesmiddel rechtvaardigen. Bij kinderen en volwassenen moet de leverfunctie worden gecontroleerd.

Bijwerkingen van de gezichtsorganen

Er zijn meldingen van langdurige bijwerkingen van de gezichtsorganen, waaronder wazig zien, optische neuritis en papiloedeem.

Bijwerkingen van de nieren

Acuut nierfalen is waargenomen bij ernstig zieke patiënten die werden behandeld met voriconazol. Patiënten die voriconazol gebruiken, kunnen gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen en comorbiditeiten gebruiken die kunnen leiden tot een verminderde nierfunctie.

Monitoring van de nierfunctie

Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van een abnormale nierfunctie. Een dergelijke monitoring dient laboratoriumevaluatie te omvatten, met name van serumcreatinine.

Monitoring van de pancreasfunctie

Patiënten, in het bijzonder kinderen, die risicofactoren hebben voor het ontwikkelen van acute pancreatitis (bijv. recente chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)), moeten zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens de behandeling met voriconazol. In deze klinische setting kan monitoring van serumamylase of lipase worden overwogen.

Ernstige ongunstige huidreacties

• Fototoxiciteit.

Het gebruik van het medicijn Voriconazole-Vista gaat gepaard met manifestaties van fototoxiciteit, in het bijzonder met reacties zoals sproeten, lentigo, actinische keratose en pseudoporfyrie. Bij gebruik van het medicijn wordt patiënten, inclusief kinderen, geadviseerd om blootstelling aan direct zonlicht te vermijden en hun toevlucht te nemen tot maatregelen zoals het gebruik van beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor (SPF).

• Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) is waargenomen bij patiënten met eerder gemelde fototoxische reacties. Wanneer fototoxische reacties optreden, is overleg met verschillende specialisten, waaronder een dermatoloog, noodzakelijk. Stopzetting van voriconazol en alternatieve antischimmelmiddelen dienen overwogen te worden. Een dermatologische evaluatie moet op een systematische en regelmatige basis worden uitgevoerd wanneer voriconazol wordt voortgezet ondanks het optreden van laesies geassocieerd met fototoxiciteit, met als doel precancereuze laesies vroegtijdig op te sporen en te behandelen. Voriconazol dient te worden stopgezet als precancereuze laesies of plaveiselcelcarcinoom worden ontdekt.
• Exfoliatieve reacties van de huid.

Exfoliatieve huidreacties zoals het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische manifestaties (DRESS) zijn voorgekomen bij patiënten die werden behandeld met voriconazol-Vista, wat levensbedreigend of fataal kan zijn. Patiënten die tijdens het gebruik van Voriconazol Vista huiduitslag krijgen, moeten worden gecontroleerd. Het gebruik van het medicijn moet worden gestaakt wanneer de laesies vorderen.

Verschijnselen van de bijnieren

Bij sommige patiënten is bijnierinsufficiëntie opgetreden als gevolg van het gebruik van andere azolen (bijv. ).

Omkeerbare gevallen van bijnierinsufficiëntie zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met voriconazol.

Patiënten die langdurig worden behandeld met voriconazol en corticosteroïden (inclusief inhalatiecorticosteroïden, zoals budesonide en intranasale corticosteroïden) dienen zowel tijdens als na de behandeling met voriconazol nauwlettend te worden gecontroleerd op bijnierdisfunctie (zie rubriek "Interactie met andere geneesmiddelen"). andere soorten interacties).

Behandeling op lange termijn

Behandeling of profylaxe langer dan 180 dagen (6 maanden) vereist een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's, dus artsen dienen te overwegen de dosis voriconazol-Vista te verlagen.

Er zijn meldingen geweest van gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid geassocieerd met langdurig gebruik van het geneesmiddel Voriconazole-Vista.

Niet-infectieuze periostitis met verhoogde niveaus van fluoride en alkalische fosfatase is waargenomen bij transplantatiepatiënten. Als de patiënt botpijn ontwikkelt en radiografische bevindingen wijzen op periostitis, moet worden overwogen de behandeling met voriconazol te staken na overleg met andere specialisten.

Preventie

In het geval van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (hepatotoxiciteit, ernstige huidreacties inclusief fototoxiciteit en RCC, ernstige of langdurige oculaire stoornissen en periostitis), dient overwogen te worden de mogelijkheid om te stoppen met voriconazol en alternatieve antischimmelmiddelen te gebruiken.

Fenytoïne (CYP2C9-substraat en krachtige CYP450-inductor)

Wanneer fenytoïne gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, wordt aanbevolen de plasmaspiegels van fenytoïne nauwlettend te controleren. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en fenytoïne moet worden vermeden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.

Efavirenz (CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en substraat)

Wanneer voriconazol gelijktijdig met efavirenz wordt toegediend, dient de dosis voriconazol te worden verhoogd tot 400 mg elke 12 uur en de dosis efavirenz te worden verlaagd tot 300 mg elke 24 uur.

Rifabutine (krachtige CYP450-inductor)

Zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en de bijwerkingen van rifabutine (zoals uveïtis) wordt aanbevolen wanneer rifabutine gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol. Gelijktijdige toediening van voriconazol en rifabutine moet worden vermeden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.

Ritonavir (krachtige CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en substraat)

Vfend Nederland Gelijktijdige toediening van voriconazol en laag gedoseerd ritonavir (100 mg tweemaal daags) dient te worden vermeden, tenzij een afweging van de baten/risicoverhouding van de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.

Everolimus (CYP3A4-substraat, P-gp-substraat)

Gelijktijdige toediening van voriconazol met everolimus wordt niet aanbevolen, aangezien verwacht wordt dat voriconazol de everolimusconcentraties aanzienlijk zal verhogen. Momenteel zijn er geen tekorten maar er is geen bewijs om in een dergelijke situatie een dosis aan te bevelen.

Naloxegol (CYP3A4-substraat)

Gelijktijdige toediening van voriconazol en naloxegol wordt niet aanbevolen omdat verwacht wordt dat voriconazol de nalexolconcentraties aanzienlijk zal verhogen. Er zijn nog onvoldoende gegevens om duidelijke richtlijnen te geven over de dosis naloxegol in deze situatie (zie rubriek "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie").

Methadon (CYP3A4-substraat)

Het wordt aanbevolen om methadongerelateerde bijwerkingen en toxiciteit, waaronder QTc-verlenging, regelmatig te controleren bij gebruik met voriconazol, aangezien de methadonspiegels stijgen na gelijktijdig gebruik van voriconazol. Het kan nodig zijn om de dosis methadon te verlagen.

Kortwerkende opioïden (CYP3A4-substraat)

Bij gelijktijdige toediening met voriconazol dient dosisverlaging van alfentanil, fentanyl en andere kortwerkende opiaten die qua structuur vergelijkbaar zijn met alfentanil en gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (bijv. sufentanil) te worden overwogen. Aangezien de halfwaardetijd van alfentanil met een factor 4 wordt verhoogd wanneer alfentanil gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol en, in een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek, gelijktijdige toediening van voriconazol met fentanyl resulteerde in een verhoging van de gemiddelde AUC0-∞ van fentanyl, frequente monitoring van opiaatgerelateerde bijwerkingen (waaronder een langere periode van ademhalingsmonitoring).

Opiaten op lange termijn actie (substraat van CYP3A4)

Bij gelijktijdige toediening met voriconazol dient overwogen te worden de dosis oxycodon en andere langwerkende opiaten die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bijv. hydrocodon) te verlagen. Frequente monitoring van opiaatgerelateerde bijwerkingen kan nodig zijn.

Fluconazol (remmer van CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4)

Gelijktijdige toediening van oraal voriconazol en oraal fluconazol resulteerde in een significante verhoging van de Cmax en AUCτ van voriconazol bij gezonde vrijwilligers. Het verlagen van de dosis en/of frequentie van voriconazol en fluconazol om dit effect om te keren is niet onderzocht. Het wordt aanbevolen de bijwerkingen geassocieerd met voriconazol te monitoren als voriconazol wordt gebruikt na fluconazol.

Kinderen. De veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel Voriconazol-Vista bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubrieken "Bijwerkingen" en "Farmacodynamiek"). goedkope Vfend Voriconazol wordt aanbevolen voor gebruik bij kinderen ouder dan 2 jaar. Bij kinderen werd vaker een verhoging van het niveau van leverenzymen waargenomen (zie rubriek "Bijwerkingen"). Zowel volwassenen als kinderen moeten de leverfunctie controleren. Bij patiënten van 2–12 jaar kan de orale biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel beperkt zijn door malabsorptie en een zeer laag lichaamsgewicht. Dergelijke patiënten worden aanbevolen om het medicijn intraveneus te gebruiken.

Ernstige bijwerkingen van de huid (waaronder plaveiselcelcarcinoom). huidkanker)

Bij kinderen is de incidentie van fototoxiciteitsreacties hoger. Als patiënten in deze groep progressie van laesies vertonen in de richting van plaveiselcelcarcinoom van de huid, dienen extra maatregelen te worden genomen ter bescherming tegen blootstelling aan de zon. Kinderen met tekenen van fotoveroudering, zoals sproeten of lentigo, wordt geadviseerd om door een dermatoloog te worden gecontroleerd en blootstelling aan zonlicht te vermijden, zelfs nadat ze met het medicijn zijn gestopt.

Belangrijke informatie over hulpstoffen

1 filmomhulde tablet van 50 mg bevat 7,5 mg natrium. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een natriumarm dieet.

1 filmomhulde tablet van 200 mg bevat 30 mg natrium. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een natriumarm dieet.

Dit geneesmiddel bevat lactose en mag daarom niet worden gebruikt bij patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie en glucose-galactosemalabsorptie.

1 filmomhulde tablet van 50 mg bevat 64,94 mg lactosemonohydraat.

1 filmomhulde tablet van 200 mg bevat 259,76 mg lactosemonohydraat.

Gebruik tijdens zwangerschap of lactatie

Zwangerschap

Er zijn geen relevante gegevens over het gebruik van voriconazol bij zwangere vrouwen. Dierstudie toonde voortplanting actieve toxiciteit. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Voriconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling effectieve anticonceptie te gebruiken.

borstvoedingsperiode

De passage van voriconazol in de moedermelk is niet onderzocht. Bij het starten van de behandeling met voriconazol dient borstvoeding te worden gestaakt.

reproductieve functie

Dierstudies hebben geen verminderde vruchtbaarheid aangetoond.

Het vermogen om de reactiesnelheid te beïnvloeden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van andere mechanismen

Voriconazol heeft een matig effect op de reactiesnelheid bij het besturen van voertuigen of het bedienen van andere mechanismen. Het kan leiden tot tijdelijke en omkeerbare visuele veranderingen, waaronder wazig zien, veranderde/verbeterde visuele perceptie en/of fotofobie. Wanneer deze symptomen optreden, dienen patiënten potentieel gevaarlijke activiteiten zoals autorijden of het bedienen van machines te vermijden.

Dosering en administratie

Wijze van toepassing

Voriconazol Vista moet minstens 1 uur vóór of 1 uur na een maaltijd worden ingenomen. Voor aanvang van het gebruik van het medicijn en tijdens het gebruik, monitoring van elektrolytenonevenwichtigheden, zoals tot hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie en, indien nodig, hun correctie.

Behandeling

volwassenen

De therapie moet worden gestart met een oplaaddosis Voriconazole-Vista om vanaf de eerste dag bijna steady-state plasmaconcentraties te bereiken. Op basis van de hoge orale biologische beschikbaarheid (96%) van de klinische indicatie wordt overgegaan van intraveneuze naar orale toediening.

Gedetailleerde doseringsaanbevelingen worden gegeven in tabel 7.

Tabel 7

*Dit geldt ook voor patiënten ouder dan 15 jaar.

Duur van de behandeling

De behandeling moet zo kort mogelijk zijn, afhankelijk van de klinische en mycologische respons van de patiënt. diefstal receptie conazol langer dan 180 dagen (6 maanden) gebruikt, is een zorgvuldige afweging van de baten-risicoverhouding vereist (zie rubriek "Bijzonderheden van gebruik" en "Farmacodynamiek").

Dosisaanpassing (volwassenen)

Als de patiënt onvoldoende op de behandeling reageert, kan de onderhoudsdosis worden verhoogd tot 300 mg 2 maal daags oraal. Voor patiënten die minder dan 40 kg wegen, kan de orale onderhoudsdosis worden verhoogd tot tweemaal daags 150 mg.

Als de patiënt geen hogere doses kan verdragen, verlaag dan de orale dosis stapsgewijs met 50 mg tot een onderhoudsdosis van tweemaal daags 200 mg (of tweemaal daags 100 mg voor patiënten die minder dan 40 kg wegen) is bereikt.

Zie onderstaande informatie voor profylactisch gebruik

Kinderen (van 2 tot 12 jaar) en kinderen met een laag lichaamsgewicht (12 tot 14 jaar, lichaamsgewicht < 50 kg). De dosering dient dezelfde te zijn als voor kinderen, aangezien bij adolescenten het metabolisme van voriconazol meer lijkt op dat bij kinderen dan bij volwassenen.

Aanbevolen doseringsregime

Opmerking: Aanbevolen op basis van farmacokinetische analyse van een populatie van 112 immuungecompromitteerde kinderen van 2–12 jaar en 26 immuungecompromitteerde adolescenten van 12–17 jaar.

Het wordt aanbevolen om de behandeling te starten met de introductie, orale toediening dient pas te worden overwogen na het begin van significante klinische verbetering. Opgemerkt dient te worden dat de blootstelling aan voriconazol na een intraveneuze dosis van 8 mg/kg 2 maal hoger zal zijn dan bij een orale dosis van 9 mg/kg. Deze orale dosisaanbevelingen voor kinderen zijn gebaseerd op studies waarbij voriconazol werd gebruikt als poeder voor orale suspensie. De bio-equivalentie van poeder voor orale suspensie en tabletten bij kinderen is niet onderzocht. Gezien de verwachte beperkte transittijd van het maagdarmkanaal bij kinderen, kan de absorptie van tabletten bij kinderen verschillen van die bij volwassenen. Daarom wordt het voor kinderen van 2-12 jaar aanbevolen om het medicijn te gebruiken in de doseringsvorm van een orale suspensie.

Adolescenten van 12 tot 14 jaar en met een gewicht van ≥ 50 kg; 15–17 jaar (ongeacht lichaamsgewicht).

De dosis voriconazol dient overeen te komen met de dosis voor volwassenen.

Dosisaanpassing (kinderen [leeftijd 2-12 jaar] en adolescenten met een laag lichaamsgewicht [12-14 jaar en met een gewicht < 50 kg])

Als de patiënt onvoldoende op de behandeling reageert, kan de dosis stapsgewijs worden verhoogd 1 mg/kg (of in stappen van 50 mg als oorspronkelijk de maximale orale dosis van 350 mg werd gebruikt). Als de patiënt de behandeling niet verdraagt, moet de dosis worden verlaagd in stappen van 1 mg/kg (of in stappen van 50 mg als oorspronkelijk de maximale orale dosis van 350 mg werd gebruikt).

Het gebruik bij kinderen van 2-12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie is niet onderzocht.

Preventie bij volwassenen en kinderen

Profylaxe moet beginnen op de dag van transplantatie; de duur kan oplopen tot 100 dagen. Profylaxe moet zo kort mogelijk zijn, afhankelijk van het risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties, bepaald door tekenen van neutropenie of immunosuppressie. Voortzetting van de profylaxe tot 180 dagen na transplantatie is alleen mogelijk in geval van aanhoudende immunosuppressie of graft-versus-host-ziekte.

doseren

Het aanbevolen doseringsregime voor profylaxe is hetzelfde als voor behandeling in de respectieve leeftijdsgroepen.

Duur van de profylaxe

De veiligheid en werkzaamheid van voriconazol gedurende meer dan 180 dagen zijn niet voldoende onderzocht in klinische studies.

Het gebruik van voriconazol als profylaxe gedurende meer dan 180 dagen (6 maanden) vereist een zorgvuldige afweging van de baten-risicoverhouding.

De volgende informatie is van toepassing op zowel behandeling als preventie.

Dosis aanpassing

Dosisaanpassing in geval van onvoldoende werkzaamheid of de ontwikkeling van geassocieerde Bijwerkingen van voriconazol worden niet aanbevolen bij gebruik van het geneesmiddel voor profylaxe.

In het geval van bijwerkingen die verband houden met de behandeling, moet de mogelijkheid worden overwogen om het gebruik van voriconazol te staken en alternatieve antischimmelmiddelen voor te schrijven (zie rubrieken "Bijwerkingen" en "Farmacodynamiek").

Dosiskeuze bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen

Fenytoïne kan gelijktijdig met voriconazol worden gebruikt door de onderhoudsdosering van voriconazol te verhogen van 200 mg naar 400 mg tweemaal daags oraal (van 100 mg naar 200 mg tweemaal daags oraal bij patiënten die minder dan 40 kg wegen) (zie rubrieken "Bijzonderheden"). van gebruik" en "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie").

Combinaties van voriconazol en rifabutine moeten waar mogelijk worden vermeden. Maar als een dergelijke combinatie noodzakelijk is, kan de onderhoudsdosering van voriconazol worden verhoogd van 200 mg tot 350 mg 2 maal daags oraal (van 100 mg tot 200 mg 2 maal daags oraal bij patiënten die minder dan 40 kg wegen) (zie rubrieken "Bijzonderheden van het gebruik" en "Interacties met andere geneesmiddelen en andere soorten interacties").

Efavirenz kan gelijktijdig met voriconazol worden gebruikt door de onderhoudsdosis van voriconazol te verhogen tot 400 mg om de 12 uur en de dosis van efavirenz met 50% te verlagen, d.w.z. tot 300 mg eenmaal daags. Na stopzetting van voriconase la dient de aanvangsdosis efavirenz te gebruiken (zie rubrieken "Bijzonderheden van gebruik" en "Interacties met andere geneesmiddelen en andere soorten interacties").

Oudere patiënten

Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten (zie rubriek "Farmacokinetiek").

Verminderde nierfunctie

Nierfunctiestoornis heeft geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van oraal voriconazol. Het is niet nodig om de dosis van het geneesmiddel aan te passen bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek "Farmacokinetiek").

De klaring van voriconazol tijdens hemodialyse is 121 ml/min. De hoeveelheid voriconazol die tijdens een hemodialysesessie van 4 uur wordt uitgescheiden, is niet voldoende om een dosisaanpassing van het geneesmiddel te vereisen.

Verminderde leverfunctie

Patiënten met milde tot matige levercirrose (Child-Pugh-klasse A of B) wordt aanbevolen om de gebruikelijke oplaaddosisregimes te gebruiken, terwijl de onderhoudsdosis met 2 maal moet worden verlaagd (zie rubriek "Farmacokinetiek").

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het gebruik van het geneesmiddel Voriconazol-Vista bij patiënten met ernstige chronische levercirrose (Child-Pugh klasse C). Informatie over de veiligheid van voriconazol bij patiënten met abnormale leverfunctietesten (aspartaattransaminase (AST), alaninetransamine voor (AlAT), alkalische fosfatase en totaal bilirubine meer dan 5 keer de bovengrens van normaal) is beperkt.

Voriconazol Vista is in verband gebracht met verhoogde niveaus van leverfunctietesten en klinische tekenen van leverbeschadiging zoals geelzucht, dus patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mogen het geneesmiddel alleen gebruiken als het voordeel opweegt tegen het mogelijke risico. Zorgvuldige controle van patiënten met een verminderde leverfunctie moet worden uitgevoerd met betrekking tot de ontwikkeling van toxische effecten van het geneesmiddel (zie rubriek "Bijwerkingen").

Kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van voriconazol bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Voriconazol dient te worden gebruikt bij kinderen ouder dan 2 jaar. Bij kinderen werd vaker een verhoging van het niveau van leverenzymen waargenomen. De leverfunctie moet worden gecontroleerd bij kinderen en volwassenen. De orale biologische beschikbaarheid bij kinderen van 2 tot 12 jaar met malabsorptie en een zeer laag lichaamsgewicht voor hun leeftijd kan beperkt zijn. In dit geval wordt de introductie van voriconazol aanbevolen. De frequentie van fototoxische reacties is hoger bij kinderen. Aangezien er meldingen zijn van de ontwikkeling van plaveiselcelcarcinoom (SCC), zijn strikte zonbeschermingsmaatregelen gerechtvaardigd voor deze patiëntenpopulatie. Voor kinderen met fotoveroudering van de huid, zoals lentigines of ephelids, wordt aanbevolen blootstelling aan te vermijden via zonlicht en laat u onderzoeken door een dermatoloog, zelfs nadat u met de behandeling bent gestopt.

Overdosis

Er zijn gegevens over drie gevallen van accidentele overdosering. Alle gevallen deden zich voor bij kinderen die een intraveneuze dosis voriconazol kregen die 5 maal de aanbevolen dosis was.

Symptomen.

Er zijn meldingen geweest van een enkele bijwerking van fotofobie die 10 minuten duurde.

Behandeling.

Er is geen bekend antidotum voor voriconazol. Voriconazol wordt onderworpen aan hemodialyse met een klaring van 121 ml/min. In geval van overdosering kan hemodialyse voriconazol uit het lichaam verwijderen.

Bijwerkingen

Het veiligheidsprofiel van voriconazol bij volwassenen is gebaseerd op informatie uit een geïntegreerde veiligheidsdatabase met meer dan 2000 mensen (waaronder 1603 volwassen patiënten in therapeutische studies) en nog eens 270 volwassen patiënten in preventiestudies. Deze groep patiënten is zeer divers en omvat patiënten met kwaadaardige bloedziekten, HIV-geïnfecteerde patiënten met slokdarmcandidiasis en refractaire schimmelinfecties, patiënten zonder neutropenie met candidemie of aspergillose en gezonde vrijwilligers.

De meest gemelde bijwerkingen waren visuele stoornissen, pyrexie, huiduitslag, braken, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, perifeer oedeem, abnormale leverfunctietesten, respiratory distress syndrome en buikpijn. Pobo-ernst reacties waren meestal mild tot matig. Er werd geen klinisch significant verschil waargenomen bij analyse op basis van leeftijd, ras of geslacht. Aangezien de meeste onderzoeken open waren, worden hieronder alle bijwerkingen vermeld die een causaal verband kunnen hebben met het gebruik van voriconazol. Bijwerkingen werden gedefinieerd op basis van gepoolde gegevens van 1873 volwassen patiënten die deelnamen aan therapeutische studies (1603) en preventie (270).

Bijwerkingen worden aangegeven door systemen en klassen van organen en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥1/100 en <1/10); zelden (≥1/1000 en <1/100); zelden (≥1/10.000 en <1/1000); zeer zelden (<1/10000); onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende manifestatie.

*Bijwerkingen gedetecteerd nadat het geneesmiddel op de markt is gebracht.

1 Waaronder febriele neutropenie en neutropenie.

2 Inclusief immuuntrombocytopenische purpura.

3 Inclusief nekstijfheid en tetanie.

4 Inclusief hypoxische ischemische encefalopathie en metabole encefalopathie.

5 Waaronder acathisie en parkinsonisme.

6 Zie "Beperking van het gezichtsvermogen" in de rubriek "Bijwerkingen".

7 Langdurige optische neuritis is gemeld nadat het geneesmiddel op de markt was gebracht (zie rubriek "Bijzonderheden bij gebruik").

8 Zie de paragraaf Toepassingsoverwegingen.

9 Inclusief kortademigheid en kortademigheid op lichamelijk gebied oh lading.

10 Omvat door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, toxische hepatitis, levercelbeschadiging en hepatotoxiciteit.

11 Waaronder zwelling rond de ogen, zwelling van de lippen en zwelling van de mondholte.

Beschrijving van enkele bijwerkingen

Overtreding van het gezichtsvermogen. Visuele stoornissen met voriconazol komen zeer vaak voor. In therapeutische studies kwamen visuele stoornissen geassocieerd met behandeling met voriconazol zeer vaak voor (in het bijzonder wazig zien, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, kleurenblindheid, cyanopsie, visuele stoornissen, de aanwezigheid van regenbooghalo-cirkels in het gezichtsveld, nachtblindheid, oscillopsie, fotopsie, flikkerend scotoom, verminderde gezichtsscherpte, visuele helderheid, gezichtsveldverlies, drijvers van het glazige lichaam en xanthopsie). In deze onderzoeken ondervond ongeveer 21% van de patiënten tijdens kortdurende en langdurige behandeling een veranderde/versterkte visuele perceptie, wazig zien, veranderde kleurperceptie of fotofobie. Deze visuele stoornissen waren tijdelijk en volledig omkeerbaar, en de meeste verdwenen spontaan binnen 60 minuten. Er werden geen klinisch significante visuele langetermijneffecten waargenomen. Er waren aanwijzingen dat deze verschijnselen afnamen bij herhaalde toediening van voriconazol. De visusstoornis was meestal mild, leidde zelden tot stopzetting van het geneesmiddel en ging niet gepaard met complicaties op de lange termijn. Visusstoornissen kunnen worden veroorzaakt door hogere concentraties plasmaspiegels en/of doses. Het werkingsmechanisme is onbekend, hoewel de plaats van actie meestal het netvlies is. In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers waarin het effect van voriconazol op de netvliesfunctie werd onderzocht, veroorzaakte voriconazol een afname van de golfamplitude van het elektroretinogram (ERG). Veranderingen in ERG duurden niet langer dan 29 dagen behandeling en waren volledig reversibel na stopzetting van de behandeling met voriconazol. Er zijn meldingen geweest van visuele bijwerkingen op de lange termijn tijdens postmarketinggebruik van voriconazol.

Dermatologische reacties. Dermatologische reacties kwamen vaak voor bij patiënten die werden behandeld met voriconazol, maar deze patiënten hadden ernstige onderliggende medische aandoeningen en gebruikten gelijktijdig verschillende medicaties. De meeste huiduitslag was licht of matig van ernst. In zeldzame gevallen hebben patiënten tijdens de behandeling ernstige huidreacties ervaren, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson (soms), toxische epidermale necrolyse (zelden), geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische manifestaties (DRESS) (zelden) en erythema multiforme (zelden). met Voriconazol Vista. Als een patiënt huiduitslag krijgt, moet deze zorgvuldig worden gecontroleerd. Voriconazol dient te worden stopgezet als de laesie voortschrijdt. Er zijn meldingen geweest van fotosensitiviteitsreacties zoals ephelids, lentigo en actinische keratose, vooral tijdens Vfend kopen langdurige therapie. Er waren meldingen van plaveiselcelcarcinoom van de huid bij patiënten die langdurig met voriconazol werden behandeld; het mechanisme van dit fenomeen is niet vastgesteld.

Functionele levertesten. Bij het gebruik van voriconazol in een klinisch programma was de totale incidentie van > 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde (niet noodzakelijkerwijs beschouwd als een bijwerking) in transaminasespiegels 18,0% bij volwassenen en 25,8% bij kinderen die met voriconazol werden behandeld. en preventie Abnormale leverfunctietesten kunnen in verband worden gebracht met hoge plasmaconcentraties en/of doses van het geneesmiddel. De meeste leverfunctieafwijkingen verdwenen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel zonder dosisaanpassing of na dosisaanpassing, inclusief stopzetting van het geneesmiddel. Bij patiënten met andere ernstige onderliggende ziekten is het gebruik van voriconazol in verband gebracht met gevallen van ernstige hepatotoxische reacties. Dergelijke reacties omvatten geelzucht, hepatitis en fataal leverfalen (zie rubriek "Bijzonderheden bij het gebruik").

Preventie. In een open, vergelijkende, multicentrische studie werd het gebruik van voriconazol en itraconazol voor primaire preventie bij volwassenen en adolescenten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan zonder eerder bevestigde of vermoede invasieve schimmelinfectie, volledige stopzetting van voriconazol vanwege en bijwerkingen werden waargenomen bij 39,3% van de patiënten vergeleken met 39,6% van de patiënten in de itraconazolgroep. Aan de behandeling gerelateerde leverbijwerkingen resulteerden in volledige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel bij 50 patiënten (21,4%) die werden behandeld met voriconazol en bij 18 patiënten (7,1%) die werden behandeld met itraconazol.

Kinderen. De veiligheid van voriconazol is onderzocht bij kinderen van 2 tot 12 jaar die voriconazol gebruikten in farmacokinetische studies en in liefdadigheidsonderzoeksprogramma's. Het bijwerkingenprofiel bij kinderen was vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Er was echter een trend geassocieerd met een frequentere detectie van verhoogde leverenzymen bij kinderen in vergelijking met volwassenen (de frequentie van verhoogde transaminasespiegels bij kinderen was 14,2% vergeleken met 5,3% bij volwassenen), die in klinische onderzoeken als bijwerking werd opgemerkt. Ervaring na het in de handel brengen suggereert dat de incidentie van bijwerkingen van de huid (vooral erytheem) iets hoger kan zijn bij kinderen dan bij volwassenen. De volgende bijwerkingen zijn gemeld, waarvan de oorzakelijke relatie met voriconazol niet kan worden uitgesloten: lichtgevoeligheidsreacties, aritmie, pancreatitis, verhoogde bloedbilirubinespiegels, verhoogde leverenzymen, huiduitslag en papiloedeem. Pancreatitis is ook gemeld bij kinderen met het gebruik van het geneesmiddel in de postmarketingperiode.

Het melden van vermoedelijke bijwerkingen na medicijnregistratie is een belangrijke procedure. Hierdoor kan de baten/risicoverhouding voor het betreffende geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Alle vermoedelijke bijwerkingen moeten aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden gemeld via het nationale meldingssysteem.

Tenminste houdbaar tot

3 jaar.

Opslag condities

Bewaren in de originele verpakking bij een temperatuur van maximaal 25 °C. Buiten het bereik van kinderen houden.

Pakket

10 filmomhulde tabletten in een blister; 1 blister in een kartonnen doos.

Categorie vakantie

Op recept.

Fabrikant

Sinton Hispania, SL

Locatie van de fabrikant en adres van de plaats van zijn activiteit

st. C/Castello, No. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spanje (verantwoordelijk voor de productie van de serie).