Imatinib Kopen Zonder Recept

• Farmacologische eigenschappen
• Indicaties
• Contra-indicaties
• Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
• Dosering en administratie
• Overdosis
• Bijwerkingen
• Tenminste houdbaar tot
• Opslag condities
• Diagnose
• Aanbevolen analogen
• Ruilnamen

INSTRUCTIES

Neopax®

Verbinding

werkzame stof: imatinib;

1 filmomhulde tablet bevat 100 mg of 400 mg imatinib (als imatinibmesylaat);

hulpstoffen: lactosemonohydraat, maïszetmeel, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, crosspovidon, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat;

samenstelling van de filmomhulling: witte opadry (bevat polyvinylalcohol, titaandioxide (E 171), macrogol 3000, talk), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide ( € 172).

Doseringsvorm

Filmomhulde tabletten.

Fundamentele fysische en chemische eigenschappen:

100 mg tabletten: ronde, licht biconvexe, filmomhulde oranjebruine tabletten met een inkeping aan één zijde en schuine randen;

400 mg tabletten: langwerpige, biconvexe, oranjebruine filmomhulde tabletten.

Farmacotherapeutische groep

Antineoplastische middelen. Andere antineoplastische middelen. Proteïnekinaseremmers. imatinib.

ATC-code L01X E01.

Farmacologische eigenschappen

Farmacodynamiek.

Werkingsmechanisme

Imatinib is een tyrosinekinaseremmer-eiwit met een klein molecuul dat krachtig de BCR-ABL-tyrosinekinase (TK)-activiteit remt, evenals verschillende TK-receptoren: Kit, stamcelfactor (SCF)-receptor gecodeerd door het c-Kit proto-oncogen, receptoren in het discoïdinedomein (DDR1) en DDR2), koloniestimulerende factor (CSF-receptor-1R) en plaatjesgroeifactor α- en β-receptoren (PDGFR-α en PDGFR-β). Imatinib kan cellulaire activiteit remmen die wordt gemedieerd door de activering van deze receptorkinasen.

Farmacodynamische effecten

Imatinib is een eiwittyrosinekinaseremmer die BCR-ABL-tyrosinekinase krachtig remt in vitro, op cellulair niveau en in vivo. huidig Deze stof remt selectief proliferatie en induceert apoptose in BCR-ABL+-cellijnen, evenals in nieuw aangetaste leukemiecellen bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) met een positief Philadelphia-chromosoom, evenals acute lymfoblastische leukemie (ALL).

In vivo vertoont de werkzame stof als enige middel antitumoractiviteit in diermodellen die gebruikmaken van BCR-ABL+-tumorcellen.

Imatinib is ook een remmer van de receptortyrosinekinase voor van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), PDGF-R en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en remt ook PDGF- en SCF-gemedieerde cellulaire activiteit. In vitro remt imatinib de proliferatie en induceert het apoptose in gastro-intestinale stromale tumorcellen (GIST) die activering van de Kit-mutatie tot expressie brengen. Substantiële activering van de PDGF-receptor of BCR-ABL-eiwittyrosinekinase door fusie met verschillende partnereiwitten of substantiële productie van PDGF is betrokken bij de pathogenese van myelodysplastische/myeloprolifererende tumoren (MDS/MPO), hyperosinofiel syndroom/chronische eosinofiele leukemie (HES/ CEL) en uitpuilende dermatofibrosarcoom (DFSF). Imatinib remt signaaltransductie en celproliferatie als gevolg van ontregeling van PDGFR- en ABL-kinase-activiteit.

Klinische studies in CML

De werkzaamheid van imatinib is gebaseerd op de algehele hematologische en cytogenetische respons op behandeling en ziektevrije overleving. progressie van de ziekte. Met uitzondering van de nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, zijn er geen gecontroleerde onderzoeken die een positief klinisch effect aantonen in termen van verbetering van symptomen geassocieerd met de ziekte of verhoogde overleving.

Er zijn drie grote internationale, open-label, ongecontroleerde fase II-onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve (Ph+) CML in de volgende stadia van de ziekte: laat, blastaire crisis, acceleratiefase, met andere Ph+ leukemieën of CML in de chronische fase , in geval van falen van therapie α-interferon (IFN). Er werd één groot, open-label, multicenter, internationaal, gerandomiseerd, fase III-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML met Ph+. Daarnaast werden kinderen behandeld in twee fase I-onderzoeken en één fase II-onderzoek.

In alle klinische studies was 38% tot 40% van de patiënten ≥60 jaar en 10% tot 12% van de patiënten was ≥70 jaar.

Chronische fase, eerste diagnose. Deze fase III-studie bij volwassen patiënten vergeleek de behandeling met alleen imatinib versus de combinatie van interferon-alfa (IFN) plus cytarabine (Ara-C). Patiënten die onvoldoende reageerden (geen volledige hematologische respons na 6 maanden therapie, verhoogd aantal witte bloedcellen, geen volledige cytogenetische respons na 24 maanden) verloren respons op therapie (verlies van volledige hematologische respons of complete cytogenetische respons) of aangetoonde ernstige behandelingsintolerantie mocht overschakelen naar alternatieve behandelingsgroepen. In de imatinib-groep kregen patiënten dagelijks 400 mg. In de interferongroep werden patiënten behandeld beginnend met een streefdosis interferon 5 miljoen E/m2/dag subcutaan in combinatie met Ara-C 20 mg/m2/dag subcutaan gedurende 10 dagen per maand.

In totaal werden 1106 patiënten gerandomiseerd met 553 patiënten in elke groep. Basisgegevens waren goed gebalanceerd tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 51 jaar (spreiding 18-70 jaar) en 21,9% van de patiënten was ≥ 60 jaar. 59% was man en 41% was vrouw; 89,9% zijn vertegenwoordigers van het blanke ras en 4,7% zijn vertegenwoordigers van het negroïde ras. Zeven jaar nadat de laatste patiënt was geworven, was de mediane duur van de eerstelijnsbehandeling respectievelijk 82 en 8 maanden voor de imatinib- en interferon-arm. De gemiddelde duur van tweedelijnsbehandeling met imatinib was 64 maanden. Over het algemeen was de gemiddelde dagelijkse dosis bij patiënten die werden behandeld met eerstelijns imatinib 406 ± 76 mg. Het primaire werkzaamheidseindpunt van de studie is progressievrije overleving. Progressie werd gedefinieerd als een van de volgende gebeurtenissen: progressie naar een acceleratiefase of blastaire crisis, overlijden, verlies van volledige hematologische respons of complete cytogenetische geen respons of een toename van het aantal leukocyten bij patiënten die ondanks adequate behandeling geen volledige hematologische respons hebben bereikt.

Volledige cytogenetische respons, hematologische respons, moleculaire respons (minimale restziektescore), tijd tot acceleratiefase of blastaire crisis en overleving zijn de primaire secundaire eindpunten. Gegevens met betrekking tot de respons op de behandeling worden weergegeven in tabel 1.

tafel 1

Therapeutisch effect van onderzoeksbehandeling bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML (gegevens voor 84 maanden)

Bepaling van indicatoren van volledige hematologische respons, hoofd- en volledige cytogenetische respons op eerstelijns medicamenteuze therapie werd uitgevoerd volgens de Kaplan-Meier-methode, waarbij proefpersonen die niet op de behandeling reageerden na het laatste onderzoek uit het onderzoek stopten. Op basis van de methode werd berekend dat het totale effect van eerstelijnsbehandeling met imatinib in de periode van 12 tot 84 maanden therapie zou moeten verbeteren tot de volgende indicatoren: PGR - van 96,4% naar 98,4%, PChR - van 69,5% tot respectievelijk 87,2%.

Tijdens de zeven jaar durende follow-up in de behandelingsgroepen met imatinib werden 93 (16,8%) gevallen van ziekteprogressie geregistreerd: 37 (6,7%) - de ontwikkeling van een blastaire crisis en de acceleratiefase, 31 - verlies van HCHR, 15 (2,7%) - verlies van PHR of een toename van het aantal leukocyten en 10 (1,8%) - overlijden van de patiënt, niet gerelateerd aan CML. In de IFN + Ara-C-behandelingsgroepen, 165 (29,8%) gevallen van progressie I-ziekten, waarvan er 130 werden waargenomen tijdens eerstelijnsmedicamenteuze behandeling met IFN + Ara-C.

Het geschatte percentage patiënten dat geen acceleratiefase of blastaire crisis doormaakte na 84 maanden behandeling was significant hoger in de imatinib-groepen in vergelijking met de IFN-groep (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). De jaarlijkse progressie van de acceleratiefase of blastaire crisis nam af in verhouding tot de duur van de medicamenteuze behandeling en was minder dan 1% in het vierde en vijfde behandeljaar. De verwachte progressievrije overleving na 84 maanden was 81,2% in de imatinib-groep en 60% in de controlegroep (p<0,001). Het jaarlijkse percentage van elk type CML-progressie nam ook in de loop van de tijd af.

De totale mortaliteit van patiënten in de groepen van imatinib en IFN + Ara-C was respectievelijk 71 (12,8%) en Gleevec kopen 85 (15,4%) mensen. Het totale geschatte overlevingspercentage na 84 maanden zou 86,4% (83, 90) moeten zijn versus 83,3% (80, 87) in respectievelijk de gerandomiseerde imatinib- en IFN + Ara-C-armen (p = 0,073, log-rank test). Dit eindresultaat wordt sterk beïnvloed door de hoge overgangssnelheid van IFN + Ara-C naar imatinib. Vervolgens werd het effect van imatinib-therapie op de overleving in de chronische fase van nieuw gediagnosticeerde CML bepaald door retrospectieve analyse van de bovengenoemde imatinib-gegevens met de initiële gegevens van een andere studie in een vergelijkbare modus in fase III met behulp van IFN + Ara-C (n = 325) . Als resultaat van de analyse werd het voordeel van imatinib ten opzichte van IFN + Ara-C in totale overlevingspercentages waargenomen (p<0,001); binnen 42 maanden stierven 47 (8,5%) patiënten in de imatinib-groepen en 63 (19,4%) in de IFN + Ara-C-groepen.

Het langetermijnresultaat bij patiënten in de imatinib-groep werd significant beïnvloed door het niveau van cytogenetisch en moleculair bewijs van respons op de behandeling. Rekening houdend met het verwachte percentage van 96% (93%) van de patiënten met PCHR (PCHR) na 12 maanden die de ziekte niet ontwikkelden in de vorm van een acceleratiefase of blastaire crisis na 84 maanden, slechts 81% van de patiënten zonder PCHR na 12 maanden had geen progressie van CML naar gevorderd stadium na 84 maanden (p < 0,001 algemeen, p = 0,25 tussen PCrR en PCrR). Patiënten met een afname van ten minste 3 log in Bcr-Abl-transcriptie na 12 maanden hebben 99% kans om na 84 maanden van remissie naar een acceleratiefase/blastaire crisis te gaan. Vergelijkbare resultaten werden ook verkregen tijdens de gefaseerde analyse van 18 maanden.

In deze studie mocht de dosis worden verhoogd van 400 mg naar 600 mg per dag, daarna van 600 mg naar 800 mg per dag. Na 42 maanden follow-up vertoonden 11 patiënten een afname (binnen 4 weken) van de cytogenetische respons op de behandeling. Van de 11 patiënten kregen 4 patiënten een dosis tot 800 mg per dag, 2 met 4 hervatte cytogenetische respons (1 gedeeltelijk en 1 volledig, de laatste kreeg ook een moleculaire respons). Van de 7 patiënten bij wie de dosis werd verhoogd, kreeg slechts 1 een gereconstrueerde complete cytogenetische respons werd waargenomen. Het percentage van sommige bijwerkingen was hoger bij patiënten met de verhoogde dosis van 800 mg per dag in vergelijking met de patiëntenpopulatie vóór de dosisverhoging (n = 551). De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinale bloedingen, conjunctivitis en verhogingen van transaminasen of bilirubine. De incidentie van andere bijwerkingen is vergelijkbaar of lager.

Chronische fase, onsuccesvolle interferontherapie. Medicamenteuze behandeling van 532 volwassen patiënten werd uitgevoerd met een startdosis van 400 mg. Patiënten werden verdeeld in drie hoofdcategorieën: geen hematologische respons (29%), geen cytogenetische respons (35%) of interferontolerantie (36%). Patiënten bevonden zich in de late chronische fase van CML en kregen het gemiddelde van de vorige 14 maanden durende behandeling met IFN-therapie in een dosis van ≥25×106 µIU/week; de mediane tijd vanaf de diagnose was 32 maanden. De belangrijkste werkzaamheidsvariabele van het onderzoek was de mate van cytogenetische respons op de behandeling (volledige en gedeeltelijke respons, 0-35% Ph+ metafasen in het beenmerg).

In deze studie kreeg 65% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons, die volledig was bij 53% (bevestigd door 43%) van de patiënten (zie tabel 2). Bij 95% van de patiënten werd een volledige hematologische respons bereikt.

fase van acceleratie. Bij de proef waren 235 volwassen patiënten betrokken in de acceleratiefase. Eerst 77 patiënten kregen een startdosis van 400 mg van het medicijn, verder mocht volgens het protocol de dosis worden verhoogd. De laatste 158 patiënten startten de behandeling met een dosis van 600 mg.

De variabele werkzaamheid van de primaire studie was gebaseerd op de hematologische responsscore, die ook werd gerapporteerd als een volledige hematologische respons, afwezigheid van leukemie (d.w.z. geen blasten in het beenmerg en bloed, maar zonder volledig herstel van perifere bloedwaarden zoals in een volledige respons), of progressie naar het chronische stadium CML. Een bevestigde hematologische respons werd waargenomen bij 71,5% van de patiënten (zie tabel 2). Het is belangrijk dat 27,7% van de patiënten ook een belangrijke cytogenetische reactie kreeg. Een volledige respons werd bereikt bij 20,4% (bevestigd 16%) van de patiënten. Tot nu toe werden bij patiënten die werden behandeld met de dosis van 600 mg de mediane remissie-overleving en totale overleving geschat op respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.

Myeloïde blastencrisis. Bij de proef waren 260 patiënten met een myeloïde blastaire crisis betrokken. In het verleden kregen 95 patiënten (37%) chemotherapie voor de behandeling van een acceleratiefase of blastaire crisis (reeds behandelde patiënten) en 165 patiënten (63%) bleven onbehandeld. De eerste 37 patiënten kregen een startdosis van 400 mg, later mocht het protocol de dosis verhogen. De laatste 223 patiënten startten de behandeling met een dosis van 600 mg.

De primaire werkzaamheidsvariabele was het hematologische responspercentage, ook gerapporteerd als volledige hematologische respons, geen bewijs van leukemie of een terugkeer naar de chronische fase van CML met acceleratiefase-achtige criteria. In deze studie bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% van de eerder onbehandelde patiënten en 22% van de eerder behandelde patiënten). Ook was de respons op de therapie hoger bij patiënten die een dosis van 600 mg kregen (33%) in vergelijking met degenen die 400 mg kregen (16%, p = 0,0220). Tot nu toe wordt de mediane overleving van niet eerder behandelde patiënten en patiënten die medische therapie krijgen geschat op respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.

Lymfoïde blastaire crisis. Een beperkt aantal van dergelijke patiënten (n = 10) nam deel aan de fase I-studie. De hematologische respons binnen 2-3 maanden werd waargenomen op het niveau van 70%.

tafel 2

Reactie op medicamenteuze behandeling bij volwassenen met CML

Kinderen. Zesentwintig kinderen <18 jaar met CML in de chronische fase (n = 11), tijdens een blastaire crisis of Ph+ acute leukemie (n = 15) namen deel aan een fase I klinische studie met een verhoogde dosering van het geneesmiddel. Deze patiëntenpopulatie kreeg in het verleden intensieve therapie: 46% had een voorgeschiedenis van beenmergtransplantatie (BMT) en 73% had gecombineerde chemotherapie. Patiënten kregen een dosis imatinib voorgeschreven van 260 mg/m2/dag (n = 5), 340 mg/dag. m2/dag (n = 9), 440 mg/m2/dag (n = 7) en 570 mg/m2/dag (n = 5). Van het totale aantal waren slechts 9 patiënten met CML in het chronische stadium en cytogenetische gegevens beschikbaar voor analyse; 4 (44%) en 3 (33%) patiënten kregen respectievelijk een volledige en gedeeltelijke cytogenetische reactie, de waarde van HCGR was 77%.

In totaal waren 51 kinderen met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase betrokken bij fase II van een open, multicenter, ongecontroleerd onderzoek. Patiënten kregen zonder onderbreking 340 mg/m2/dag imatinib voorgeschreven vanwege de afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit van het geneesmiddel. Na 8 weken therapie bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde CML werd een snelle respons op de behandeling verkregen: PHR - 78%. Een verhoogde PHR ging gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (PChR) bij 65%, wat vergelijkbaar is met het resultaat verkregen bij volwassen patiënten. Ook werd extra hCGR waargenomen bij 16% van degenen die 81% HCGR hadden. Bij de meerderheid van de patiënten die PCGR kregen tussen 3 en 10 maanden behandeling, werd de gemiddelde responstijd geschat op 5,6 maanden Gleevec Nederland (op basis van de Kaplan-Meier-methode).

Klinisch onderzoek Ph+ ALL (Ph-chromosomaal positieve acute lymfatische leukemie)

Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL. In een gecontroleerd onderzoek (ADE 10) naar de werkzaamheid van imatinib versus inductiechemotherapie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder, imatinib monotherapie. Als gevolg hiervan is een aanzienlijk hoger niveau van totaal g hematologische respons vergeleken met chemotherapie (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). In gevallen waarin conservatieve behandeling met imatinib werd toegediend aan patiënten die slecht of helemaal niet reageerden op chemotherapie, kregen 9 (81,8%) van de 11 patiënten een volledige hematologische respons. Het klinische effect gaat gepaard met een significante vermindering van de bcr-abl-transcriptie in de imatinib-groep in vergelijking met de chemotherapiegroep na 2 weken behandeling (p = 0,02). Na inductie kregen alle patiënten imatinib en consolidatiechemotherapie (zie Tabel 3), het niveau van bcr-abl-transcriptie in beide groepen na 8 weken was hetzelfde. Zoals verwacht aan het begin van de onderzoeksopzet, was er geen verschil in remissieduur, volledige hersteloverleving of totale overleving. Ook hadden patiënten met een volledige moleculaire respons en minimale restanten van de ziekte een beter behandelresultaat in termen van remissieduur (p = 0,01) en overleving na volledig herstel.

In vier ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) leverden populaties van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL-patiënten vergelijkbare resultaten op als hierboven. Behandeling met imatinib in combinatie met inductiechemotherapie (zie tabel 3) resulteerde in een hematologische respons van 93% (147 van de 158 onderzochte patiënten) en een grote cytogenetische respons van 90% (19 van de 21 onderzochte patiënten). De volledige moleculaire reactie is bereikt la 48% (49 van de 102 onderzochte patiënten). Volledige hersteloverleving (CRS) en totale overleving (OS) in twee onderzoeken (AJP01 en AUS01) waren langer dan 1 jaar, wat hoger is dan historische monitoringgegevens (CRP p<0,001; ER p<0,0001).

tafel 3

Behandelingsregime van chemotherapie in combinatie met imatinib

Pediatrische patiënten

In Studie I2301 werden 93 patiënten (leeftijd 1–22 jaar) met Ph+ ALL opgenomen in een open-label, multicenter, sequentiële cohort, niet-gerandomiseerde fase III-studie en werden behandeld met imatinib (340 mg/m2/dag) plus intensieve chemotherapie na inductietherapie. . Imatinib werd met tussenpozen toegediend in cohorten 1-5, met een langere duur en vroege start van imatinib van cohort tot cohort; cohort 1, dat de laagste intensiteit kreeg, en cohort 5, dat de hoogste intensiteit van imatinib kreeg (de langste duur in dagen met een constante dagelijkse dosis imatinib tijdens de eerste cycli van chemotherapie). Continu dagelijks gebruik van imatinib aan het begin van de behandeling in combinatie met chemotherapie in een cohort van 5 patiënten (n = 50) verbeterde de 4-jaars gebeurtenisvrije overleving (EFS) in vergelijking met historische controles (n = 120) die standaardtherapie kregen chemotherapie zonder imatinib (respectievelijk 69,6% versus 31,6%). De geschatte 4-jaars OS in het cohort van 5 patiënten was 83,6% vergeleken met 44,8% bij eerdere controles. Twintig van de 50 (40%) patiënten in cohort 5 ontvingen een hematopoëtische stamceltransplantatie.

Tabel 4

Behandelingsregime van chemotherapie in combinatie met imatinib in studie I2301

G-CSF — granulocytkoloniestimulerende factor, VP-16 — etoposide, MTX — methotrexaat, IV — intraveneus, s/c — subcutaan, IT — intradermaal, PO — oraal, IM — intramusculair, ARA-C — cytarabine, CPM — cyclofosfamide, VCR - vincristine, DEX - dexamethason, DAUN - daunorubicine, L-ASP - L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA - natrium-2-mercaptoethaansulfonaat, III - of MTX-niveau <0,1 µm.

De AIT07-studie was een multicenter, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie met 128 patiënten (van 1 tot 18 jaar) die werden behandeld met imatinib plus chemotherapie. De veiligheidsgegevens van deze studie zijn zeer consistent met het veiligheidsprofiel van imatinib bij patiënten met Ph+ ALL.

Exacerbatie/resistentie van Ph+ ALL. Wanneer imatinib-monotherapie werd gebruikt bij patiënten met exacerbatie of behandelingsresistentie tegen Ph+ ALL, werd respons op medicamenteuze therapie geregistreerd bij 53 van de 411 patiënten, de belangrijkste cytogenetische reactie was bij 23% en de hematologische reactie was bij 30% (9% - compleet). Opmerking: 353 van de 411 patiënten werden behandeld in uitgebreide toegangsprogramma's die geen gegevens verzamelden over de primaire respons op therapie. De gemiddelde tijd tot progressie van de gehele populatie (411 patiënten) met exacerbatie of behandelingsresistentie tegen Ph+ ALL was 2,6–3,1 maanden en de mediane totale overleving was 4,9–9 maanden. Vergelijkbare gegevens werden verkregen in een heranalyse waarbij alleen patiënten van 55 jaar en ouder werden opgenomen.

Klinisch Onderzoek MDS/MPS

Klinische ervaring met het gebruik van imatinib bij deze pathologie is beperkt en gebaseerd op indicatoren van hematologische en cytogenetische respons. Er zijn geen klinische onderzoeken die een significant klinisch effect van medicamenteuze therapie of een toename van de overlevingskans van patiënten hebben aangetoond. Imatinib werd getest in een fase II, open-label, multicentrisch klinisch onderzoek (B2225) in een verscheidenheid aan patiëntenpopulaties met levensbedreigende ziekten geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne tyrosine kinasen. Bij de proef waren 7 patiënten met MDS/MPS betrokken die 400 mg imatinib per dag kregen. Drie van hen hadden PGR en één had PGR. Tijdens de studie ontvingen drie van de vier patiënten met een gedetecteerde herschikking van het PDGFR-gen een hematologische respons (2 HGH en 1 hGH). De leeftijd van de patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.

Er werd een onderzoeksregister (studie L2401) opgezet om gegevens te verzamelen over de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn bij patiënten met myeloprofylaxe. proliferatieneoplasmata met PDGFR-β-herschikking en behandeld met imatinib. De 23 patiënten die in dit register waren ingeschreven, kregen imatinib in een mediane dagelijkse dosis van 264 mg (bereik: 100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Vanwege de zichtbaarheid van dit register waren gegevens voor hematologische, cytogenetische en moleculaire evaluaties beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 ingeschreven patiënten. Ervan uitgaande dat patiënten met ontbrekende gegevens niet klinisch reageerden, trad CHF op bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR bij 11/23 (47%) patiënten. respectievelijk patiënten. Wanneer het responspercentage wordt berekend op basis van patiënten met ten minste één geldige score, waren de responspercentages voor CHF, CCyR en MR 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%). respectievelijk.

Ook later verschenen rapporten van 24 patiënten met MDS/MPS in 13 edities. 21 patiënten kregen 400 mg imatinib per dag, de rest kreeg lagere doseringen voorgeschreven. Herschikking van het PDGFR-gen werd gevonden bij 11 patiënten, 9 van hen kregen HGH en 1 HGH. De leeftijd van de patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. Recente publicaties hebben bijgewerkte informatie over 6 van de 11 patiënten, die allemaal in cytogenetische remissie waren (32-38 maanden). Een vergelijkbare publicatie presenteert langetermijn-follow-upgegevens van 12 patiënten met MDS/MPS en herschikking van het PDGFR-gen (5 patiënten uit de studie). ik B2225). Deze patiënten kregen imatinib gedurende een mediaan van 47 maanden (24 dagen tot 60 maanden). Observatie van 6 van hen is al 4 jaar aan de gang. Bij 11 patiënten werd snelle PGR geregistreerd, bij 10 - volledige normalisatie van cytogenetische parameters en een afname of volledige verdwijning van het aantal transcripties. Hematologische en cytogenetische reacties traden op binnen respectievelijk gemiddeld 49 maanden (bereik 19 tot 60) en 47 maanden (bereik 16 tot 59). De totale overleving vanaf de diagnose was 65 maanden (25 tot 234). Het gebruik van imatinib bij patiënten zonder genetische translocaties leidde niet tot significante klinische resultaten.

Er zijn geen klinische studies bij kinderen met MDS/MPS. Informatie over 5 patiënten met MDS/MPS geassocieerd met herschikking van het PDGFR-gen is gepubliceerd in 4 edities. De leeftijd van de patiënten was van 3 maanden tot 4 jaar, imatinib werd voorgeschreven in een dosis van 50 mg of van 92,5 mg/m2 tot 340 mg/m2 per dag. Alle patiënten hadden een volledige hematologische respons, cytogenetische en/of klinische respons.

Klinische studies bij patiënten met HES/CEL

In een fase II, open-label, multicenter klinisch onderzoek (B2225-onderzoek) werd imatinib getest bij verschillende patiëntenpopulaties met levensbedreigende ziekten geassocieerd met Abl-, Kit- of TGF-receptoreiwittyrosinekinase. Tijdens deze studie werden 14 patiënten met HES/CEL behandeld met imatinib in een dosis van van 100 mg tot 1000 mg per dag. Bovendien kregen 162 patiënten met HES/CEL, zoals gemeld in 35 gepubliceerde casusrapporten en case-serie studies, imatinib in doses variërend van 75 mg tot 800 mg per dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 patiënten met een totale populatie van 176 patiënten. FIP1L1-PDGFRa hybride kinase werd gedetecteerd bij 61 van de 117 patiënten. In nog eens 3 gepubliceerde casusrapporten bleken nog eens vier HES-patiënten positief te zijn voor FIP1L1-PDGFRα. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα-fusiekinase-positieve patiënten bereikten een aanhoudende hematologische respons binnen een maand (bereik 1+ tot 44+ maanden, die werden gecensureerd op het moment van rapportage). Zoals gemeld in een recente publicatie bereikten 21 van de 65 van deze patiënten ook volledige moleculaire remissie, met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 25 tot 72 jaar. Bovendien hebben onderzoekers in andere casusrapporten verbetering van de symptomen en disfunctie in andere organen gemeld. Waargenomen verbetering in het hart, zenuwstelsel, huid/onderhuids weefsel, ademhalingssysteem/thorax/mediastinum, musculoskeletaal/bindweefsel/vasculair, maagdarmkanaal.

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij kinderen met HES/CEL. In 3 publicaties over drie (3) patiënten met HES en CEL geassocieerd met de TF-receptor P, herschikking van genen werd geregistreerd. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 16 jaar, imatinib werd aan dergelijke patiënten toegediend in een dosis van 300 mg / m2 per dag of in het dosisbereik van 200-400 mg per dag. Alle patiënten bereikten een complete hematologische respons, een complete cytogenetische respons en/of een complete moleculaire respons.

Klinische onderzoeken bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST's

Er is één open-label, gerandomiseerd, ongecontroleerd, internationaal fase II-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met inoperabele of gemetastaseerde maligne GIST's. Deze studie omvatte en randomiseerde 147 patiënten om het medicijn te krijgen in een dosis van 400 mg of 600 mg 1 keer per dag gedurende maximaal 36 maanden. Deze patiënten waren in de leeftijd van 18 tot 83 jaar en hadden een pathologische diagnose van Kit-positieve maligne GIST die inoperabel en/of metastatisch was. Immunohistochemische analyses werden routinematig uitgevoerd met Kit-antilichamen (A-4502, konijnen-polyklonale antisera, 1:100; DACO Corporation, Carpinteria, CA) getest door avidine-biotine-peroxidase-complex na ontmaskering van het antigeen.

Het eerste bewijs voor werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responspercentages. Tumoren moeten meetbaar zijn op ten minste één ziekteplaats, responskarakteristieken gebaseerd op Southwestern Cancer Group (SWOG)-condities. De resultaten zijn weergegeven in tabel 5.

Ta flits 5

Beste tumorrespons in STIB2222-onderzoek (GIST)

Er waren geen verschillen in responspercentages tussen de twee behandelingsgroepen. Een aanzienlijk aantal patiënten met een stabiele ziekte op het moment van de tussentijdse analyse bereikte gedeeltelijke remissie met een langere behandeling (mediane follow-up was 31 maanden). De mediane tijd tot respons was 13 weken (95% BI 12–23). De mediane tijd tot falen bij patiënten was 122 weken (95% BI 106-147) vergeleken met 84 weken (95% BI 71-109) in de algemene onderzoekspopulatie. De mediane totale overleving werd niet bereikt. De Kaplan-Meier-schatting voor overleving na een follow-upperiode van 36 maanden was 68%.

In twee klinische onderzoeken (onderzoek B2222 en intergroepsonderzoek S0033) werd de dagelijkse dosis imatinib verhoogd tot 800 mg voor patiënten met progressie bij lagere dagelijkse doses (400 mg of 600 mg). Voor een algemeen klinisch effect van 26% werd de dagelijkse dosis bij 103 patiënten verhoogd tot in totaal 800 mg; Zes patiënten bereikten gedeeltelijke remissie en 21 bereikten ziektestabilisatie na dosisverhoging. Zoals blijkt uit de beschikbare veiligheidsgegevens, heeft het verhogen van de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten met progressie bij lagere doses (400 mg of 600 mg per dag) geen invloed op het veiligheidsprofiel van imatinib.

Klinische onderzoeken met GIST-patiënten in adjuvante therapie

In een multicenter, dubbelblind, langdurig, placebogecontroleerd fase III-onderzoek (Z9001) met 773 patiënten, werd imatinib onderzocht als adjuvante therapie. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 18 tot 91 jaar. De studie omvatte patiënten met een histologische diagnose van primaire GIST die Kit-eiwit tot expressie brachten op immunoassay en een tumorgrootte ≥ 3 cm in maximale afmeting hadden met volledige resectie van de primaire GIST binnen 14-70 dagen voorafgaand aan inschrijving. Na resectie van de primaire GIST-patiënt Ze werden gerandomiseerd naar een van de twee onderzoeksarmen: imatinib 400 mg per dag of placebo gedurende één jaar.

Het primaire eindpunt van de studie was terugvalvrije overleving (RFS), wat wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook.

Imatinib verhoogde DFS significant, waarbij 75% van de patiënten een ziektevrije overleving meldde na 38 maanden op imatinib versus 20 maanden op placebo (respectievelijk 95% BI [30 niet geschat], [14 niet geschat]); (relatief risico, 0,398 [0,259–0,610], p<0,0001). In de loop van het jaar verbeterde de algehele DFS significant in de imatinib-groep (97,7%) in vergelijking met placebo (82,3%) (p < 0,0001). Het risico op terugval werd dus verminderd met ongeveer 89% in vergelijking met placebo (hazard ratio, 0,113 [0,049-0,264]).

Het risico op recidief bij patiënten na een operatie om de primaire GIST te verwijderen, werd beoordeeld door retrospectieve analyse op basis van de volgende prognostische factoren: tumorgrootte, mitotische index, tumorlokalisatie. Mitotische indexgegevens waren beschikbaar voor 556 van de 713 behandelde patiënten. De resultaten van de subgroepanalyse volgens de risicoclassificatie van de Amerikaanse National Institutes of Health en de Amerikaanse Armed Forces Institute of Pathology worden weergegeven in tabel 6. Er was geen voordeel in de lage en zeer lage risicogroepen. Er waren geen voordelen in showen atele van algehele overleving.

Tabel 6

Samenvatting van DFS-analyse in onderzoek Z9001 volgens de risicoclassificatie van de Amerikaanse National Institutes of Health en het Amerikaanse Armed Forces Institute of Pathology

* Volledige follow-upperiode; niet bepaald.

De tweede fase III multicenter, open-label studie (SSG XVIII/AIO) vergeleek de behandeling met imatinib 400 mg per dag gedurende 12 maanden met een behandelingsperiode van 36 maanden bij patiënten na chirurgische GIST-resectie en een van de volgende parameters: tumordiameter > 5 cm en mitotische index > 5/50 in het gezichtsveld of tumordiameter > 10 cm en elke mitotische index of tumor van elke grootte met een mitotische index > 10/50 in het gezichtsveld of tumoren met doorbraak in de buikholte. In totaal stemden 397 patiënten in met deelname aan het onderzoek en werden gerandomiseerd (199 patiënten naar de behandelingsgroep van 12 maanden en 198 patiënten naar de behandelingsgroep van 36 maanden), met een gemiddelde leeftijd van 61 jaar (bereik 22 tot 84 jaar). ). De mediane follow-upperiode was 54 maanden (randomisatiedatum tot afsluitdatum gegevens), met een totale periode tussen de eerste gerandomiseerde patiënt en de sluitingsdatum van de gegevens van 83 maanden.

Het primaire eindpunt van de studie was DFS.

Bij behandeling met imatinib gedurende 36 maanden was de ziektevrije overleving significant langer in vergelijking met 12 maanden behandeling met imatinib (met een algehele risicoverhouding (RR) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001) (zie tabel 7). .

Bovendien had behandeling met imatinib van 36 maanden een significant langere totale overleving (OS) in vergelijking met behandeling met imatinib van 12 maanden (RR = 0,45 [0,22; 0,89], p < 0,0187) (zie Tabel 1). Tabel 7).

Een lange behandelingsduur (>36 maanden) kan het begin van latere recidieven vertragen, maar de impact van deze bevinding op de algehele overleving blijft onbekend.

Het totale aantal sterfgevallen was 25 in de behandelgroep van 12 maanden en 12 in de behandelgroep van 36 maanden.

In een analyse van patiënten die begonnen met de behandeling, d.w.z. inclusief de gehele onderzoekspopulatie, liet een behandeling met imatinib gedurende 36 maanden betere resultaten zien dan in de behandelingsgroep gedurende 12 maanden. In een routinematige subgroepanalyse per mutatietype was de RR voor DFS in de behandelingsgroep na 36 maanden voor patiënten met exon 11-mutaties 0,35 [95% BI: 0,22; 0,56]. Er konden geen conclusies worden getrokken met betrekking tot andere subgroepen met minder vaak voorkomende mutaties vanwege het kleine aantal waargenomen gebeurtenissen.

Tabel 7

Behandeling met imatinib gedurende 12 maanden en 36 maanden (SSGXVIII/AIO studie)

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij c-Kit-positieve GIST-kinderen. 7 publicaties meldden 17 GIST-patiënten (met Kit en TFRR met of zonder mutaties). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 8 tot 18 jaar, imatinib werd toegediend als adjuvante of gemetastaseerde therapie of in een dosisbereik van 300 tot 400 mg per dag. Bij de meeste kinderen die met GIST werden behandeld, ontbraken aanwijzingen voor c-Kit- of TFRR-mutaties, wat tot gemengde klinische resultaten zou kunnen leiden.

Klinische studies bij patiënten met DFID

Eén fase II, open-label, multicenter klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd bij 12 patiënten met FSV die werden behandeld met imatinib 800 mg per dag. De leeftijd van patiënten met DFSP varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP waren metastatisch, met lokaal recidief na primaire resectie, en hadden geen verdere resectie ondergaan op het moment van opname in het onderzoek. Het eerste bewijs voor werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responspercentages. Van de 12 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, reageerden er 9 op de behandeling, één had een volledige respons en 8 hadden een gedeeltelijke respons. Drie patiënten met een gedeeltelijke respons vertoonden geen tekenen van ziekte in de loop van de tijd na chirurgische behandeling. De mediane duur van de behandeling in studie B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van 24,3 maanden. Vijf gepubliceerde casusrapporten meldden nog eens 6 patiënten met DFES behandeld met imatinib, variërend in leeftijd van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen patiënten die in de publicaties worden vermeld, werden behandeld met imatinib in een dosis van 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) per dag. Vijf patiënten reageerden op de behandeling, 3 hadden een volledige respons en 2 hadden een gedeeltelijke respons. De mediane duur van de behandeling in publicaties varieerde van 4 weken tot meer dan 20 maanden. De t(17:22) [(q22:q13)]-translocatie of het genproduct ervan was aanwezig bij bijna alle patiënten die reageerden op behandeling met imatinib.

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij kinderen met FSV. In 3 publicaties bij 5 patiënten werd genherschikking geassocieerd met DPSF en de TGF-receptor geregistreerd. De leeftijd van deze patiënten varieerde van neonaten tot 14 jaar en imatinib werd toegediend in een dosis van 50 mg per dag of in een dosisbereik van 400 tot 520 mg/m2 per dag. Alle patiënten bereikten een gedeeltelijke en/of volledige respons op de behandeling.

Farmacokinetiek.

Farmacokinetiek van imatinib

De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een dosisbereik van 25 tot 1000 mg. Farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en ook op dag 7 of dag 28, wanneer steady-state plasmaconcentraties van imatinib werden bereikt.

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van imatinib is gemiddeld 98%. De variatiecoëfficiënt voor de AUC van imatinib in plasma heeft verschillende niveaus bij patiënten met orale toediening van het geneesmiddel. Bij gebruik van het medicijn met een vetrijke maaltijd, vergeleken met vasten, is er een lichte afname van de mate van absorptie (daling van de Cmax van imatinib met 11% en verlenging van de tmax gedurende 1,5 uur) met een lichte daling van de AUC (7,4%) in vergelijking met vasten. Het effect van eerdere gastro-intestinale chirurgie op de absorptie van geneesmiddelen is niet onderzocht.

Verdeling

Volgens in-vitro-onderzoeken bindt ongeveer 95% van imatinib zich bij klinisch significante concentraties aan plasma-eiwitten (voornamelijk albumine en zure α-glycoproteïne, in geringe mate aan lipoproteïne).

Biotransformatie

De belangrijkste metaboliet van imatinib die in de bloedbaan circuleert, is het N-gedemethyleerde piperazinederivaat, dat in vitro farmacologische activiteit heeft die vergelijkbaar is met die van het onveranderde geneesmiddel. Plasma-AUC-waarden voor deze metaboliet bleken slechts 16% van de AUC voor imatinib te zijn. De binding van de N-gedemethyleerde metaboliet aan plasma-eiwitten is vergelijkbaar met die van het onveranderde geneesmiddel.

Imatinib en de N-gedemethyleerde metaboliet zijn samen goed voor ongeveer 65% van de circulerende radioactiviteit (AUC(0-48)). De rest van de circulerende radioactiviteit wordt vertegenwoordigd door een aantal minder belangrijke metabolieten.

Resultaten van in-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450-enzym is dat de biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een groep van potentiële geneesmiddelen voor gelijktijdige behandeling (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erytromycine, fluconazol, oxyurea, norfloxacine, penicilline V), vertoonden alleen erytromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een remmend effect op het metabolisme van imatinib, wat van klinisch belang kan zijn.

Van imatinib is in vitro aangetoond dat het een competitieve remmer is van de substraatmarkers CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/5. De Ki-waarde in humane levermicrosomen was respectievelijk 27 7,5 en 7,9 µmol/l. De maximale concentratie van imatinib in het bloedplasma van patiënten was 2-4 μmol / l, daarom is remming van het CYP2D6- en / of CYP3A4 / 5-metabolisme van geneesmiddelen in het bloedserum mogelijk. Imatinib interfereert niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar het metabolisme van paclitaxel wordt geremd als gevolg van competitieve remming van CYP2C8 (Ki = 34,7 µm). Deze Ki-waarde is veel hoger dan de verwachte plasmaspiegel bij patiënten die imatinib krijgen, daarom worden geneesmiddelinteracties niet verwacht bij gelijktijdig gebruik met 5-fluorouracil of behandeling met paclitaxel en imatinib.

fokken

Na orale toediening van 14C-gelabeld imatinib wordt ongeveer 81% ervan binnen 7 dagen uitgescheiden in de feces (68% van de toegediende dosis) en in de urine (13% van de dosis). Ongeveer 25% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden (20% in de ontlasting en 5% in de urine). De rest van het geneesmiddel wordt uitgescheiden als metabolieten.

Farmacokinetiek in bloedplasma

De eliminatiehalfwaardetijd (t½) na orale toediening bij gezonde vrijwilligers is ongeveer 18 uur, wat bevestigt dat de toediening van het geneesmiddel rata 1 keer per dag is acceptabel. In het dosisbereik van 25 tot 1000 mg wordt een directe lineaire afhankelijkheid van de AUC van de dosis waargenomen. Met de introductie van herhaalde doses verandert de farmacokinetiek van imatinib niet, de accumulatie van het geneesmiddel met een constante dosis was 1,5-2,5 keer hoger dan de oorspronkelijke waarde.

Farmacokinetiek bij patiënten met GIST

Bij patiënten met GIST was de blootstelling 1,5 keer hoger dan bij patiënten met CML bij dezelfde dosis (400 mg per dag). Op basis van een voorlopige farmacokinetische populatieanalyse van GIST-patiënten bleken drie variabelen (albumine, aantal witte bloedcellen en bilirubine) statistisch gerelateerd te zijn aan de farmacokinetiek van imatinib. De afname van albumine veroorzaakte een afname van de klaring (CL/F) en een hoger aantal leukocyten, wat leidde tot een afname van CL/F. Deze cijfers zijn echter niet significant genoeg om dosisaanpassingen te rechtvaardigen. Bij deze patiëntenpopulatie kan de aanwezigheid van levermetastasen leiden tot leverfalen en een verminderd metabolisme.

Populatie voor farmacokinetische analyse

Op basis van farmacokinetische populatiegegevens was er weinig effect van leeftijd op het distributievolume bij patiënten met CML (12% toename bij patiënten > 65 jaar). Deze verandering wordt niet als klinisch significant beschouwd. Er was een klein effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib: voor patiënten met een lichaamsgewicht van 50 kg is de gemiddelde klaring 8,5 l/uur en voor patiënten met een lichaamsgewicht van De gemiddelde opruiming van 100 kg zal toenemen tot 11,8 l/u. Deze veranderingen zijn onvoldoende basis voor dosisaanpassing op basis van lichaamsgewicht. De farmacokinetiek van imatinib is onafhankelijk van geslacht en leeftijd.

Farmacokinetiek bij kinderen en adolescenten

Net als bij volwassenen wordt imatinib snel geabsorbeerd bij kinderen na orale toediening in beide fasen van de studies. De toedieningsweg voor kinderen is 260 en 340 mg / m2 / dag, wat dezelfde klinische betekenis heeft als doses van 400 mg en 600 mg voor volwassen patiënten. Vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij een dosisniveau van 340 mg/m2/dag liet een 1,7-voudige cumulatie zien na herhaalde dosering.

Op basis van een gepoolde farmacokinetische populatieanalyse bij pediatrische patiënten met hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen die met imatinib worden behandeld), neemt de imatinibklaring toe met het lichaamsoppervlak (BSA). Na correctie voor het effect van lichaamsoppervlak hadden andere demografische variabelen zoals leeftijd, lichaamsgewicht en body mass index geen klinisch significant effect op de blootstelling aan imatinib. De analyse bevestigde dat de effecten van imatinib bij kinderen die werden behandeld met 260 mg/m2 eenmaal daags (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m2 eenmaal daags (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar waren. imatinib 400 mg of 600 mg 1 keer per dag.

Patiënten met een verminderde orgaanfunctie

Imatinib en zijn metabolieten enigszins uitgescheiden door de nieren. Aangezien de renale klaring van imatinib klein is, is de vermindering van de totale klaring niet significant bij patiënten met nierinsufficiëntie. De toename is ongeveer 1,5-2 keer, wat overeenkomt met een 1,5-voudige toename van het niveau van alfa-1-zuur glycoproteïne in bloedplasma, waarmee imatinib sterk geassocieerd is. De klaring van imatinib, niet gebonden aan plasma-eiwitten, is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met nierinsufficiëntie en patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de uitscheiding via de nieren slechts een kleine eliminatieroute voor imatinib is.

Hoewel de resultaten van farmacokinetische onderzoeken hebben aangetoond dat er significante variaties zijn in het effect, nam het gemiddelde effect van imatinib niet toe bij patiënten met verschillende gradaties van leverdisfunctie in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie.

Klinische kenmerken

Indicaties

Neopax® is geïndiceerd voor de behandeling van:

• volwassenen en kinderen met nieuw gediagnosticeerde chronische myeloïde leukemie (CML) met een positief (Ph+) Philadelphia-chromosoom (BCR-ABL) voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd;
• volwassenen en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van α-interferontherapie of in de fase van acceleratie of blastaire crisis;
• volwassenen en kinderen met nieuw gediagnosticeerde acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL), met een positief Philadelphia-chromosoom, als onderdeel van een chi myotherapie;
• volwassen patiënten met recidiverende of resistente Ph+ ALL als monotherapie;
• volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD) geassocieerd met herschikking van plaatjesgroeifactorreceptorgenen (PGF);
• volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met herschikking van het FIP1L1-PDGFRa-gen.

Er werd geen effect van Neopax® op het resultaat van beenmergtransplantatie gevonden.

Neopax® is geïndiceerd voor:

• behandeling van volwassen patiënten met Kit (CD 117)-positieve inoperabele en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST);
• adjuvante behandeling van volwassen patiënten met een significant risico op terugkeer van Kit (CD 117)-positieve maligne GIST na resectie; patiënten met een laag of zeer laag risico op terugval mogen geen adjuvante therapie krijgen;
• Behandeling van volwassen patiënten met inoperabele uitpuilende dermatofibrosarcoom (DFSSO) en volwassen patiënten met recidiverende en/of gemetastaseerde VDFSO die niet operatief kunnen worden verwijderd.

De effectiviteit van het medicijn is te danken aan de algehele hematologische en cytogenetische respons bij patiënten met CML, acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL), MDS / MPD, DFSP en het objectieve responspercentage bij patiënten met kwaadaardige tumoren van het stroma van het spijsverteringskanaal traktaat.

De werkzaamheid van imatinib is gebaseerd op routinematige hematologische en cytogenetische gegevens over behandelingsresponspercentages en progressievrije overleving bij CML, op routinematige hematologische en cytogenetische responspercentages bij Ph+ ALL, MDS/MPD en objectieve responsen bij GIST en DFSP.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen van het geneesmiddel.

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen verhogen

Interactie met stoffen die de activiteit van het cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 remmen (met proteaseremmers zoals indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-antimycotica, waaronder ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, evenals sommige macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine) kunnen leiden tot een verminderd metabolisme en verhoogde imatinibconcentraties. Een significante toename van het effect van imatinib werd waargenomen (gemiddelde Cmax en AUC van imatinib namen toe met respectievelijk 26% en 40%) bij gezonde vrijwilligers wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enkelvoudige dosis ketoconazol (een CYP3A4-remmer). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van imatinib met CYP3A4-remmers.

Werkzame stoffen die de concentratie kunnen verlagen imatinib walkietalkie in bloedplasma

Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of sint-janskruid) kunnen het effect van imatinib aanzienlijk verminderen, waardoor mogelijk het risico op falen van de therapie toeneemt. Premedicatie met meerdere doses rifampicine 600 mg gevolgd door een enkele dosis van 400 mg imatinib resulteerde in een verlaging van de Cmax en AUC(0-∞) van ten minste 54% en 74% van de overeenkomstige waarden zonder rifampicine. Vergelijkbare resultaten werden verkregen bij patiënten met maligne gliomen die imatinib kregen terwijl ze enzyminducerende anticonvulsiva (FIAC's) gebruikten, zoals carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne. Vergeleken met patiënten die geen FAAC gebruikten, daalde de plasma-AUC-waarde voor imatinib met 73%. Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4-inductoren en imatinib moet worden vermeden.

Werkzame stoffen waarvan de plasmaconcentraties door imatinib kunnen veranderen

Imatinib verhoogde de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (een CYP3A4-substraat) met respectievelijk 2 en 3,5 keer, wat wijst op remming van CYP3A4 door imatinib. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van imatinib met CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch venster (bijv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, ter fenadine, bortezomib, docetaxel Gleevec prijs en kinidine). Imatinib kan de plasmaconcentraties verhogen van andere geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zoals triazolobenzodiazepines, dihydropyridine calciumantagonisten, sommige HMG-CoA-reductaseremmers, d.w.z. statines, enz.).

Vanwege het bekende verhoogde bloedingsrisico geassocieerd met het gebruik van imatinib (bijv. bloeding), moeten patiënten die anticoagulantia nodig hebben anticoagulantia met een laag molecuulgewicht of standaard heparine krijgen in plaats van coumarinederivaten zoals warfarine.

In vitro remt imatinib de cytochroom P450 CYP2D6-enzymactiviteit bij concentraties die vergelijkbaar zijn met die welke de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib in een dosis van 400 mg 2 maal daags remt het CYP2D6-gemedieerde metabolisme van metoprolol, terwijl de Cmax en AUC van metoprolol toenemen met ongeveer 23% (90% BI [1,16-1,30]). Dosisaanpassing is niet nodig wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6-substraten, maar voorzichtigheid is geboden bij toediening met CYP2D6-substraten met een smal therapeutisch venster, zoals metoprolol. Bij patiënten die metoprolol krijgen, dient klinische controle te worden overwogen.

In vitro remt imatinib O-glucuronidering van paracetamol met een Ki-waarde van 58,5 µmol/L. Deze remming werd in vivo niet waargenomen na imatinib 400 mg en paracetamol 1000 mg. Effecten van hooggedoseerde imatinib en paracet amola is niet onderzocht.

Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van hoge doses imatinib en paracetamol.

Bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan en levothyroxine krijgen, kan de plasmablootstelling van levothyroxine worden verminderd bij gelijktijdig gebruik van imatinib, wat moet worden opgemerkt. Het mechanisme van geneesmiddelinteractie is echter nog onbekend.

Er is klinische ervaring met gelijktijdige toediening van imatinib met Ph+ ALL-chemotherapie bij patiënten, maar geneesmiddelinteracties tussen imatinib en chemotherapeutica zijn niet erg positief. De frequentie van bijwerkingen geassocieerd met imatinib, zoals hepatotoxiciteit, myelosuppressie en andere, kan toenemen. Er is gemeld dat het gebruik van imatinib samen met L-asparaginase gepaard kan gaan met verhoogde hepatotoxiciteit. Het gebruik van imatinib in combinatie met andere geneesmiddelen vereist dus speciale voorzichtigheid.

Toepassingsfuncties

Gelijktijdige toediening van imatinib met andere geneesmiddelen kan leiden tot geneesmiddelinteracties. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van imatinib met proteaseremmers, azol-antimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie"), CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch venster (zoals ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus , ergotamine, diergot amine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, kinidine) of warfarine en andere coumarinederivaten.

Gelijktijdige toediening van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of sint-janskruid) kan het effect van imatinib aanzienlijk verminderen, waardoor mogelijk het risico op falen van de therapie toeneemt. Daarom moet het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A4-inductoren en imatinib worden vermeden.

Hypothyreoïdie

Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten na thyreoïdectomie die levothyroxine-substitutietherapie kregen terwijl ze werden behandeld met imatinib. Bij dergelijke patiënten moet de spiegel van het schildklierstimulerend hormoon (TSH) zorgvuldig worden gecontroleerd.

Hepatotoxiciteit

Het metabolisme van imatinib vindt voornamelijk plaats in de lever en slechts 13% van het geneesmiddel wordt uitgescheiden door de nieren. Bij patiënten met een (lichte, matige of ernstige) leverfunctiestoornis moeten het perifere bloedbeeld en de leverenzymen zorgvuldig worden gecontroleerd. Levermetastasen zijn mogelijk bij patiënten met GIST, wat kan leiden tot een verminderde leverfunctie.

Leverbeschadiging, waaronder leverfalen en levernecrose, is gemeld met imatinib. Wanneer imatinib werd gebruikt in combinatie met hooggedoseerde chemotherapie, werd een toename van de incidentie van ernstige leverreacties geregistreerd. De leverfunctie moet zorgvuldig worden gecontroleerd moet worden overwogen in gevallen waarin imatinib wordt gebruikt in combinatie met chemotherapeutische geneesmiddelen die leiden tot verminderde leverfunctie (zie rubrieken "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie" en "Bijwerkingen").

Vloeistof vasthouden

Ernstige manifestaties van vochtretentie (pleuritis, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig oedeem) zijn gemeld bij ongeveer 2,5% van de patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML die werden behandeld met imatinib. Het wordt daarom sterk aanbevolen om regelmatig het lichaamsgewicht van de patiënt te controleren. De redenen voor de onverwachte snelle gewichtstoename moeten zorgvuldig worden bestudeerd, indien nodig moeten passende ondersteunende en therapeutische maatregelen worden genomen. Tijdens klinische onderzoeken werd een toename van het aantal van deze voorvallen geregistreerd bij oudere patiënten en patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van imatinib bij patiënten met hartdisfunctie.

Patiënten met hartaandoeningen

Zorgvuldige controle van patiënten met hartaandoeningen, risicofactoren voor hartfalen of een voorgeschiedenis van nierfalen moet worden gegarandeerd. Patiënten met symptomen van hart- of nierfalen moeten worden geëvalueerd en behandeld.

Bij patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) met infiltratie van HES-cellen in het myocard in een latente vorm, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock geregistreerd aan het begin van de behandeling met imatinib. linkerventrikeldisfunctie geassocieerd met degranulatie van HES-cellen. Van deze aandoening is gemeld dat deze omkeerbaar is met systemische steroïden, maatregelen ter ondersteuning van de bloedsomloop en tijdelijke stopzetting van imatinib. Gerapporteerde cardiale bijwerkingen bij behandeling met imatinib komen niet vaak voor, en de baten/risicoverhouding van een dergelijke behandeling dient zorgvuldig te worden beoordeeld voordat de behandeling wordt gestart in de HES/CEL-populatie.

Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR-genherschikkingen en systemische mastocytose kunnen in verband worden gebracht met hoge niveaus van eosinofielen. Daarom moeten voorafgaand aan het voorschrijven van imatinib overleg met een cardioloog, echocardiografie en serumtroponine worden uitgevoerd bij patiënten met HES/CEL en bij patiënten met MDS/MPD of SM, die geassocieerd zijn met hoge niveaus van eosinofielen. Bij verdachte symptomen dient controle door een cardioloog en profylactisch gebruik van systemische steroïden (1–2 mg/kg) gedurende één tot twee weken te worden overwogen bij het starten van de behandeling met imatinib.

Maagbloeding

In een studie van patiënten met niet-operabele en/of gemetastaseerde GIST werden bloedingen gemeld zowel in het maagdarmkanaal als in de tumor. Op basis van de beschikbare gegevens zijn er geen factoren (zoals bijvoorbeeld tumorgrootte en -locatie, stollingsstoornissen) gevonden die het risico op enige vorm van bloeding bij patiënten met GIST verhogen. Sinds Aangezien verhoogde vasculariteit en verhoogde bloedingsneiging elementen zijn van het ontstaan en klinisch beloop van GIST, moeten standaardmethoden en -procedures worden toegepast om bloedingen bij alle patiënten te controleren en te behandelen.

Bovendien zijn er meldingen geweest van vasculaire ectasie van de maag als een zeldzame oorzaak van gastro-intestinale bloedingen tijdens postmarketingsurveillance bij patiënten met CML, ALL en andere ziekten. Indien nodig kan stopzetting van imatinib worden overwogen.

Tumorlysissyndroom (TLS)

Vanwege de mogelijkheid van TLS, wordt correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurspiegels aanbevolen voorafgaand aan de toediening van imatinib.

Hepatitis B reactivering

Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager zijn van dit virus vond plaats nadat deze patiënten BCR-ABL-thyrokinaseremmers hadden gekregen.

In sommige gevallen heeft dit acuut leverfalen of fulminante hepatitis veroorzaakt, waardoor een levertransplantatie of overlijden nodig was. Patiënten moeten worden gescreend op HBV-infectie voordat met de behandeling wordt begonnen.

Patiënten met een positieve serologische reactie op hepatitis B (inclusief patiënten met de ziekte in de actieve fase) en patiënten bij wie is vastgesteld dat ze een HBV-infectie hebben, moeten worden doorverwezen voor overleg met een specialist in infectieziekten en hepatol voordat met de behandeling wordt begonnen. Patiënten met ervaring in de behandeling van hepatitis B. Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met imatinib nodig hebben, dienen tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na het einde van de behandeling zorgvuldig te worden gecontroleerd op tekenen van actieve hepatitis B-infectie.

Fototoxiciteit

Blootstelling aan direct zonlicht moet worden vermeden of tot een minimum worden beperkt vanwege het risico op fototoxiciteit geassocieerd met imatinib. Patiënten moeten worden geleerd beschermende kleding te dragen en zonnebrandcrème met een hoge zonbeschermingsfactor (SPF) te gebruiken.

Trombotische microangiopathie

BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers (TKI's) zijn in verband gebracht met trombotische microangiopathie (TMA), inclusief individuele casusrapporten over Neopax (zie rubriek "Bijwerkingen"). Als laboratorium- of klinische bevindingen in verband met TMA optreden bij een patiënt die Neopax krijgt, moet de behandeling worden stopgezet en moet een grondige beoordeling van TMA, inclusief ADAMTS13-activiteit en ADAMTS13-antilichaamdetectie, worden voltooid. Als het anti-ADAMTS13-antilichaam verhoogd is in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, mag de behandeling met Neopax niet worden voortgezet.

Laboratorium onderzoek

CBC moet regelmatig worden uitgevoerd tijdens behandeling met imatinib. Therapie met imatinib bij patiënten met CML wordt in verband gebracht met de ontwikkeling van neutropenie of trombocytopenie. Het optreden van deze cytopenieën is waarschijnlijk echter gerelateerd aan het stadium van de ziekte waarin de behandeling plaatsvindt, en ze kwamen vaker voor bij patiënten met CML in de acute fase en of blastaire crisis vergeleken met patiënten met CML in de chronische fase. De behandeling met imatinib kan worden stopgezet of de dosis kan worden verlaagd.

Bij patiënten die imatinib krijgen, moet de leverfunctie (transaminasen, bilirubine, alkalische fosfatase) regelmatig worden gecontroleerd.

De plasmaspiegels van imatinib zijn overwegend hoger bij patiënten met een verminderde nierfunctie dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Dit is waarschijnlijk het gevolg van verhoogde plasmaspiegels bij deze patiënten van α-1-zuur glycoproteïne (AGP), een eiwit dat bindt aan imatinib. De behandeling van patiënten met een verminderde nierfunctie dient te beginnen met de minimale aanvangsdosis. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie hebben een zorgvuldige behandeling nodig. In geval van intolerantie voor het medicijn, kan de dosis worden verlaagd.

Langdurig gebruik van imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante verslechtering van de nierfunctie. De nierfunctie dient gecontroleerd te worden voorafgaand aan de start van de behandeling met imatinib en gecontroleerd te worden tijdens de behandeling, met bijzondere aandacht voor patiënten die risicofactoren hebben voor nierdisfunctie. Als een nierfunctiestoornis wordt waargenomen, moet de behandeling volgens de standaardinstructies worden gegeven.

Pediatrische populatie

Er zijn meldingen geweest van groeivertraging bij kinderen die behandeld werden met imatinib. Een observationele studie bij de pediatrische CML-populatie vond een statistisch significante vermindering (maar van onzekere klinische significantie) in de gemiddelde standaard o Lengteafwijkingen na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen ongeacht puberteit en geslacht. Zorgvuldige monitoring van de groei van kinderen die behandeld worden met imatinib wordt aanbevolen (zie rubriek “Bijwerkingen”).

Neopax® bevat lactose in zijn samenstelling. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Gebruik tijdens zwangerschap of lactatie

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met Neopax®.

Zwangerschap

Gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen zijn beperkt. Er zijn post-marketing meldingen geweest van spontane abortussen en aangeboren afwijkingen bij zuigelingen bij vrouwen die imatinib gebruikten. Dierstudies hebben echter aangetoond dat reproductietoxiciteit en het potentiële risico voor de foetus onbekend zijn. Imatinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij absoluut noodzakelijk. Als het geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Informatie over de concentratie van imatinib in moedermelk is beperkt. Studies uitgevoerd bij twee vrouwen die borstvoeding gaven Er is gesuggereerd dat imatinib en zijn actieve metaboliet in de moedermelk terecht kunnen komen. De verhouding van niveaus in moedermelk en bloedplasma, die bij één patiënt werd bestudeerd, was 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, wat wijst op de aanwezigheid van een significante hoeveelheid van de metaboliet in moedermelk. Gezien de combinatie van imatinib- en metabolietconcentraties en de maximale dagelijkse melkinname bij zuigelingen, was het algehele verwachte effect laag (~10% van de therapeutische dosis). Vanwege de onbekende effecten van blootstelling aan lage doses imatinib op zuigelingen, mogen vrouwen die imatinib gebruiken echter geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

In preklinische onderzoeken was er geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten. Er zijn geen studies uitgevoerd bij patiënten die werden behandeld met imatinib en het effect ervan op de vruchtbaarheid en gametogenese. Patiënten die zich zorgen maken over hun vruchtbaarheid tijdens de behandeling met imatinib dienen hun arts te raadplegen.

Het vermogen om de reactiesnelheid te beïnvloeden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van andere mechanismen

Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat ze tijdens de behandeling met imatinib bijwerkingen kunnen ervaren zoals duizeligheid, wazig zien of slaperigheid. Daarom moet u voorzichtig zijn bij het besturen van voertuigen of het werken met andere mechanismen.

Dosering en administratie

De therapie moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten. kwaadaardige tumoren en kwaadaardige sarcomen, afhankelijk van de indicaties.

Voor doseringen van 400 mg en hoger (zie doseringsaanbevelingen hieronder) zijn 400 mg tabletten (ongedeeld) verkrijgbaar.

Voor andere doseringen dan 400 en 800 mg (zie onderstaande doseringsaanbevelingen) zijn deeltabletten van 100 mg verkrijgbaar.

De voorgeschreven dosis moet oraal bij de maaltijd met veel water worden ingenomen om gastro-intestinale problemen te voorkomen. Doses van 400 en 600 mg moeten eenmaal daags worden ingenomen, terwijl de dosis van 800 mg moet worden verdeeld over twee doses van 400 mg per dag 's ochtends en 's avonds.

Voor patiënten die filmomhulde tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen deze tabletten worden opgelost in een glas water of appelsap. Los het vereiste aantal tabletten op in het juiste volume van de drank (ongeveer 50 ml voor een tablet van 100 mg en 200 ml voor een tablet van 400 mg). Suspensie moet onmiddellijk worden ingenomen nadat de tablet(ten) volledig zijn opgelost.

Dosering voor volwassen patiënten met CML

De aanbevolen dosis Neopax is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met CML in de chronische fase. De chronische fase van CML wordt gedefinieerd in aanwezigheid van de volgende criteria: <15% blasten in het bloed en beenmerg, basofielen in het perifere bloed <20%, bloedplaatjes >100*109/L.

Voor volwassen patiënten in de versnellingsfase is de aanbevolen dosis Neopax® 600 mg per dag.

De acceleratiefase wordt bepaald door de aanwezigheid van een van deze blasten: blasten ≥15% maar <30% in bloed of en beenmerg, blasten en promyelocyten ≥30% in bloed of beenmerg (op voorwaarde dat blasten <30%), basofielen in perifeer bloed ≥20%, bloedplaatjes 100 * 109/l, niet geassocieerd met therapie.

De aanbevolen dosis Neopax® voor een blastaire crisis is 600 mg per dag. Een blastencrisis wordt gedefinieerd als ≥30% blasten in het bloed of het beenmerg of een andere extramedullaire aandoening dan hepatosplenomegalie.

duur van de behandeling. Tijdens klinische onderzoeken werd de behandeling met Neopax® voortgezet totdat tekenen van ziekteprogressie werden waargenomen. Het effect van stopzetting van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons is niet onderzocht.

De kwestie van het verhogen van de dosis van 400 mg naar 600 mg of 800 mg voor patiënten in de chronische fase van de ziekte en van 600 mg naar maximaal 800 mg (voorgeschreven bij 400 mg 2 maal daags) voor patiënten in de acceleratiefase of in de fase van blastaire crisis kan worden overwogen bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen en ernstige neutropenie en trombocytopenie die niet geassocieerd zijn met leukemie, onder de volgende omstandigheden: ziekteprogressie (in elke periode); het niet bereiken van een bevredigend effect van het bloedsysteem na ten minste 3 maanden behandeling; verlies van eerder bereikte cytogenetische respons na 12 maanden behandeling, of verlies van eerder bereikte hematologische of cytogenetische respons.

Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd na verhoging tot PS, aangezien de incidentie van bijwerkingen toeneemt met hogere doses.

Dosering voor CML bij kinderen

Bij dosering voor kinderen of adolescenten moet rekening worden gehouden met het lichaamsoppervlak (mg/m2). Een dosis van 340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen of adolescenten met CML in de chronische fase en de acceleratiefase (overschrijd een totale dosis van 800 mg). Het medicijn kan eenmaal daags worden ingenomen of de dagelijkse dosis kan in twee doses worden verdeeld - 's ochtends en' s avonds. De aanbevolen doseringen zijn gebaseerd op de ervaring met de behandeling van een klein aantal pediatrische patiënten. Er is geen ervaring met de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.

Een verhoging van de dosis van 340 mg/m2 tot 570 mg/m2 per dag (een totale dosis van 800 mg niet overschrijdend) is mogelijk voor kinderen of adolescenten bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen en ernstige neutropenie en trombocytopenie, anders dan die geassocieerd met leukemie, onder de volgende omstandigheden: ziekteprogressie (op elk moment) het niet bereiken van een bevredigend effect van het bloedsysteem na ten minste 3 maanden behandeling; verlies van eerder bereikte cytogenetische respons na 12 maanden behandeling, of verlies van eerder bereikte hematologische of cytogenetische respons.

Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd na verhoging van de dosis, aangezien de incidentie van bijwerkingen toeneemt bij hogere doses.

Dosering voor Ph-positieve (Ph+) ALL bij volwassenen

De aanbevolen dosis van het medicijn Neopaks & reg; voor volwassen patiënten met Ph+ ALL is 600 mg per dag.

Hematologen bij de behandeling van deze ziekte moeten de therapie in alle stadia van de zorg volgen.

Gezien de beschikbare gegevens is aangetoond dat imatinib effectief en veilig is bij toediening van 600 mg per dag in combinatie met inductie-, pooling- en retentiechemotherapie bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL. De duur van de behandeling met Neopax® kan variëren afhankelijk van het gekozen behandelingsprogramma, maar over het algemeen heeft langer gebruik van imatinib betere resultaten van de therapie opgeleverd.

Voor volwassen patiënten met recidiverende of resistente Ph+ ALL is 600 mg per dag als monotherapie veilig, effectief en kan worden gebruikt zolang er tekenen zijn van ziekteprogressie.

Dosering voor Ph-positieve (Ph+) ALL bij kinderen

Dosering voor kinderen moet afhankelijk zijn van het lichaamsoppervlak (mg/m2). De aanbevolen dagelijkse dosis voor kinderen met Philadelphia-chromosoom-positieve ALL in leukocyten (Ph+ ALL) is 340 mg/m2 (maximale dagelijkse dosis van 600 mg niet overschrijden).

Dosering voor MDS/BCH

De aanbevolen dosis Neopax® voor volwassen patiënten met MDS/MPD is 400 mg per dag.

In de enige klinische studie tot nu toe werd de behandeling met imatinib voortgezet zolang er tekenen van ziekteprogressie werden waargenomen. Op het moment van analyse met de mediane duur van de behandeling was 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).

Dosering in HPS en/of CEL

De aanbevolen dosis Neopax® voor patiënten met HES/CEL is 100 mg per dag.

Verhoging van de dosis van 100 mg tot 400 mg per dag is mogelijk bij afwezigheid van bijwerkingen of onvoldoende werkzaamheid van de behandeling.

De behandeling moet worden voortgezet zolang de effectiviteit van het geneesmiddel wordt waargenomen.

Dosering voor patiënten met Kit (CD117)-positieve inoperabele en/of gemetastaseerde maligne GIST voor adjuvante therapie van volwassen patiënten met een hoog risico op terugkeer van Kit (CD117)-positieve maligne GIST na resectie

De aanbevolen dosis Neopax® voor patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde maligne GIST is 400 mg per dag.

Er zijn beperkte gegevens over het verhogen van de dosis van 400 mg naar 600 of 800 mg per dag voor patiënten met progressie bij lagere doses.

Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met GIST werd de behandeling met imatinib voortgezet zolang ziekteprogressie werd waargenomen. Op het moment van analyse was de mediane duur van de behandeling 7 maanden (7 dagen-13 maanden). Het effect van het staken van de behandeling nadat een respons is bereikt, is niet onderzocht.

De aanbevolen dosis Neopax® in adjuvante therapie voor volwassen patiënten met daaropvolgende GIST-sectie is 400 mg per dag. De optimale duur van de behandeling is nog niet bepaald. De duur van de behandeling tijdens de klinische studie voor deze indicaties was 36 maanden.

Dosering voor inoperabel uitpuilend dermatofibrosarcoom (IDFSO)

De aanbevolen dosis Neopax® voor patiënten met VDFSO is 800 mg per dag.

Dosisaanpassing voor bijwerkingen

Niet-hematologische bijwerkingen

Als ernstige niet-hematologische bijwerkingen optreden tijdens het gebruik van Neopax®, moet de behandeling worden uitgesteld totdat de toestand verbetert. Daarna kan de behandeling indien nodig worden voortgezet, afhankelijk van de ernst van de eerdere aandoening.

Als een verhoging van bilirubine groter dan 3 keer de vastgestelde bovengrens van normaal (ULN) of hepatische transmitters groter dan 5 keer de ULN optreedt, moet de behandeling met imatinib worden uitgesteld totdat de bilirubine terugkeert naar 1,5 keer minder dan ULN. aantal hepatische transmitters in een hoeveelheid die 2,5 keer minder is dan ULN. De behandeling met imatinib kan worden voortgezet als de dagelijkse dosis wordt verlaagd. Voor volwassenen moet de dosis worden verlaagd van 400 naar 300 mg of van 600 naar 400 mg of van 800 naar 600 mg per dag en voor kinderen of adolescenten van 340 naar 260 mg/m2 per dag.

Hematologische bijwerkingen

Bij de ontwikkeling van ernstige neutropenie of trombocytopenie wordt aanbevolen de dosis te verlagen of de behandeling stop te zetten, zoals geïndiceerd. vermeld in tabel 8.

Tabel 8

Dosisaanpassing voor neutropenie en trombocytopenie

Speciale patiëntengroepen

Toepassing in de kindergeneeskunde. Er is geen ervaring met het gebruik van Neopax® bij kinderen met CML jonger dan 2 jaar, noch bij kinderen met Ph+ ALL jonger dan 1 jaar.

Ervaring bij kinderen met MDS/MPD, VDFSO, GIST en HES/CEL is zeer beperkt.

Veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GISP en HES/CEL (jonger dan 18 jaar) niet b zijn geverifieerd in klinische onderzoeken. Er zijn gepubliceerde gegevens beschikbaar, maar er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden ontwikkeld.

Leverfalen. Imatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever. Patiënten met milde, matige of ernstige leverdisfunctie dienen de minimaal aanbevolen dosis van 400 mg per dag in te nemen. Bij een slechte tolerantie kan de dosis worden verlaagd.

Tabel 9

Classificatie van leverdisfunctie

VMN is de bovengrens van normaal.

AST - aspartaataminotransferase.

Nierfalen. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis of dialysepatiënten dient de aanvangsdosis de minimaal aanbevolen dosis van 400 mg per dag te zijn. Het wordt echter aanbevolen om therapeutische maatregelen bij deze patiënten uit te voeren voorzichtigheid. In geval van intolerantie voor het medicijn, kan de dosis worden verlaagd. Als het medicijn goed wordt verdragen, kan de dosis bij onvoldoende effectiviteit worden verhoogd.

Oudere patiënten. De farmacokinetiek van imatinib bij ouderen is niet specifiek onderzocht. Bij volwassen patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken, waaronder meer dan 20% van de patiënten ouder dan 65 jaar, werden geen significante leeftijdsgerelateerde verschillen in farmacokinetiek waargenomen. Er zijn geen specifieke doseringsaanbevelingen voor oudere patiënten.

Kinderen

Er is geen ervaring met het gebruik van Neopax® bij kinderen met CML jonger dan 2 jaar, noch bij kinderen met Ph+ ALL jonger dan 1 jaar.

Ervaring bij kinderen met MDS/MPD, VDFSO, GISP en HES/CEL is zeer beperkt.

De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en HES/CEL (jonger dan 18 jaar) zijn niet getest in klinische studies. Er zijn gepubliceerde gegevens beschikbaar, maar er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden ontwikkeld.

Overdosis

Ervaring met hogere doses dan de aanbevolen therapeutische dosis is beperkt. Geïsoleerde meldingen van een overdosis imatinib zijn spontaan gemeld of zijn gepubliceerd. In geval van overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd en moet een passende symptomatische behandeling worden uitgevoerd. Over het algemeen werden de gevolgen van dergelijke gevallen gerapporteerd als "verbetering" of "herstel".

volwassenen

1800-3200 mg (3200 mg per dag gedurende 6 dagen): zwakte, myalgie, verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bilirubine, gastro-intestinale pijn.

6400 mg (enkelvoudig): één geval waarbij de patiënt misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, zwelling van het gezicht, verminderd aantal neutrofielen, verhoogde transaminasespiegels had.

Van 8 tot 10 g (eenmalig): braken en pijn langs het maagdarmkanaal zijn gemeld.

Kinderen

Een 3-jarige jongen ervoer braken, diarree en anorexia na een enkele dosis van 400 mg, en een andere 3-jarige jongen ervoer na een enkele dosis van 980 mg een afname van het aantal leukocyten en diarree.

In geval van overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd en moet een passende ondersteunende behandeling worden uitgevoerd.

Bijwerkingen

Bijwerkingen, die vaker dan in geïsoleerde gevallen werden gemeld, worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op een schaal: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1000, <1/100), zelden vaak (≥1/10.000 < 1/1000), zeer zelden (<1/10000), frequentie onbekend (kan niet zijn schat ik op basis van beschikbare gegevens).

Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen weergegeven in aflopende volgorde van ernst.

Tabel 10

Bijwerkingen in klinische onderzoeken

*Dit soort reacties zijn voornamelijk gemeld in de postmarketingervaring met imatinib. Deze omvatten spontane casusrapporten, evenals ernstige bijwerkingen die zijn waargenomen in langetermijnstudies, uitgebreide toegangsprogramma's, klinische farmacologische studies en proefstudies van off-label gebruik. Aangezien deze reacties zijn waargenomen in populaties van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te bepalen of een oorzakelijk verband vast te stellen met het gebruik van imatinib.

1 Longontsteking berichten kwam vaker voor bij patiënten met transformeerbare CML en bij patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren.

2 Hoofdpijn is het vaakst gemeld bij patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren.

3 Op patiëntjaarbasis kwam hartdisfunctie, waaronder congestief hartfalen, vaker voor bij patiënten met transformeerbare CML dan bij chronische CML.

4 Het gevoel van blozen werd het vaakst waargenomen bij patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren en bloedingen (hematomen, bloedingen) - bij patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren en transformeerbare CML (CML-AR en CML VS).

5 Pleurale effusies zijn vaker gemeld bij patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren en patiënten met transformeerbare CML (CML-AR en CML-VS) dan bij patiënten met chronische CML.

6+7 Buikpijn en gastro-intestinale bloedingen kwamen vaak voor bij patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren.

8 Er zijn enkele fatale gevallen van leverfalen en levernecrose gemeld.

9 Musculoskeletale pijn tijdens of na behandeling met imatinib is waargenomen in postmarketingstudies.

10 Musculoskeletale pijn en gerelateerde reacties werden vaker waargenomen bij patiënten met CML dan bij patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren.

11 Dodelijke gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige neutropenie en andere ernstige bekende comorbide stoornissen.

Veranderingen in laboratoriumparameters

Hematologie

Bij CML zijn cytopenieën, met name neutropenie en trombocytopenie, consistent gemeld in alle onderzoeken, wat wijst op een hogere incidentie bij hoge doses ≥750 mg (fase I-onderzoeken). Het optreden van cytopenie hangt echter ook duidelijk af van het stadium van de ziekte, de frequentie van graad 3 en 4 neutropenie (absoluut aantal neutrofielen <1,0 x 109/l) en trombocytopenie (aantal bloedplaatjes <50 x 109/l) is ongeveer 4 -6 keer hoger in de blastaire crisisfase en de acceleratiefase (respectievelijk 59-64% en 44-63% voor neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase (16,7% - neutropenie en 8,9% trombocytopenie ). Bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werden neutropenie graad 4 (absoluut aantal neutrofielen <0,5 x 109/l) en trombocytopenie (aantal bloedplaatjes <10 x 109/l) waargenomen bij respectievelijk 3,6% en <1% van de patiënten. De gemiddelde duur van episodes van neutropenie en trombocytopenie varieert gewoonlijk van respectievelijk 2 tot 3 weken en 3 tot 4 weken. Deze reacties kunnen gewoonlijk onder controle worden gehouden door dosisverlaging of tijdelijke stopzetting van de behandeling met imatinib, maar slechts in zeldzame gevallen kan het nodig zijn om de behandeling permanent te staken. Bij kinderen met CML waren cytopenieën van graad 3 of 4 veelvoorkomende manifestaties van toxiciteit, waaronder tropenie, trombocytopenie en bloedarmoede. Ze worden voornamelijk waargenomen tijdens de eerste paar maanden van de therapie.

In een onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST's werd graad 3 en 4 anemie gemeld bij respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, wat in verband kan worden gebracht met gastro-intestinale of tumorbloedingen zelf, althans bij sommige van deze patiënten. Graad 3 en 4 neutropenie werd gemeld bij respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten, en graad 3 trombocytopenie bij 0,7% van de patiënten. Geen van de patiënten had graad 4 trombocytopenie. De afname van het aantal leukocyten en neutrofielen trad vooral op tijdens de eerste zes weken van de therapie met daarna relatief stabiele waarden.

Biochemie

Een significante verhoging van het niveau van transaminasen (<5%) of bilirubine (<1%) werd waargenomen bij patiënten met CML en werd gewoonlijk gecorrigeerd door dosisverlaging of onderbreking van de therapie (de gemiddelde duur van dergelijke episodes was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de patiënten met CML werd de behandeling definitief stopgezet wegens abnormale leverlaboratoriumparameters. Patiënten met GIST (studie B2222) ervoeren verhogingen van ALT (alanine aminotransferase) niveaus 3 en 4 (6,8%) en AST (aspartaat aminotransferase) niveaus 3 en 4 (4,8%). In minder dan 3% van de gevallen werd een verhoging van het bilirubinegehalte waargenomen.

Gevallen van cytolytisch en cholestatisch g hepatitis, evenals leverfalen, soms fataal, ook bij één patiënt die hoge doses paracetamol gebruikte.

Beschrijving van individuele bijwerkingen

Hepatitis B reactivering

Hepatitis B-reactivering is waargenomen bij patiënten na inname van een BCR-ABL-tyrosinekinaseremmer (TKI). In sommige gevallen heeft dit acuut leverfalen of fulminante hepatitis veroorzaakt, waardoor een levertransplantatie of overlijden nodig was.

Vermoedelijke bijwerkingen melden

Het melden van vermoedelijke bijwerkingen na medicijnregistratie is belangrijk. Hierdoor kan de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Informatie over vermoedelijke bijwerkingen moet worden ingediend in overeenstemming met de wettelijke vereisten.

Bij patiënten met late stadia van maligne neoplasmata zijn tal van bijkomende pathologische aandoeningen mogelijk, wat het moeilijk maakt om een oorzakelijk verband tussen bijwerkingen vast te stellen vanwege de verscheidenheid aan symptomen die verband houden met de onderliggende ziekte, de progressie ervan en de parallelle toediening van talrijke geneesmiddelen .

In klinische CML-onderzoeken werd stopzetting van goedkope Gleevec het gebruik van het geneesmiddel vanwege geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waargenomen bij 2,4% van de patiënten met een eerste diagnose, bij 4% van de patiënten in een late chronische fase met non-respons effectiviteit van interferontherapie, bij 4% van de patiënten in de acceleratiefase na ineffectieve interferontherapie en bij 5% van de patiënten tijdens een blastaire crisis na ineffectieve interferontherapie. In het geval van GIST werd het studiegeneesmiddel stopgezet vanwege geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen bij 4% van de patiënten.

Bijwerkingen waren vergelijkbaar voor bijna alle indicaties behalve twee. Bij patiënten met CML werd een hogere frequentie van myelosuppressie waargenomen in vergelijking met patiënten met GIST, wat waarschijnlijk verband houdt met de onderliggende ziekte. In een onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST's hadden 7 (5%) patiënten gastro-intestinale bloedingen 3/4 op een schaal van toxiciteitscriteria (3 patiënten), intratumorale bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt). Gastro-intestinale lokalisatie van tumoren kan een bron zijn van gastro-intestinale bloedingen. Gastro-intestinale en tumorbloedingen kunnen levensbedreigend en soms fataal zijn. De meest voorkomende (≥10%) geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren in beide gevallen milde misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, myalgie, spierkrampen en huiduitslag. Oppervlakkig oedeem werd in alle onderzoeken vaak gemeld en werd voornamelijk beschreven als periorbitaal oedeem of oedeem aan de onderste ledematen. Deze oedemen waren echter zelden ernstig en werden gecorrigeerd met diuretica, andere ondersteunende middelen of door te verminderen zy imatinib.

Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge doses chemotherapie bij Ph+ ALL-patiënten, werd voorbijgaande levertoxiciteit waargenomen in de vorm van een verhoging van de transaminasespiegels en hyperbilirubinemie. Gezien de beperkte veiligheidsgegevens zijn de tot nu toe bij kinderen gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel bij volwassen patiënten met Ph+ ALL. Het veiligheidsprofiel voor kinderen met Ph+ ALL is zeer beperkt, maar er zijn geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld.

Diverse bijwerkingen zoals pleuritis, ascites, longoedeem en snelle gewichtstoename met of zonder oppervlakkig oedeem kunnen in het algemeen worden gedefinieerd als vochtretentie. Deze reacties kunnen gewoonlijk onder controle worden gehouden met diuretica en tijdelijke stopzetting van imatinib en andere geschikte ondersteunende maatregelen. Sommige van deze reacties kunnen echter ernstig of levensbedreigend zijn, sommige patiënten met een blastaire crisis en een complexe klinische geschiedenis van pleurale effusie, congestief hartfalen en nierfalen zijn overleden. In pediatrische klinische onderzoeken zijn geen afzonderlijke conclusies met betrekking tot de veiligheid getrokken.

Tenminste houdbaar tot

3 jaar.

Opslag condities

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Buiten het bereik van kinderen houden.

Pakket

Voor een dosering van 100 mg:

10 tabletten in een blister ; 1, 6 of 12 blisterverpakkingen in een kartonnen doos.

Voor een dosering van 400 mg:

10 tabletten in een blister, 1, 3 of 6 blisters in een kartonnen doos.

Categorie vakantie

Op recept.

Fabrikant

Krka, dd, Novo mesto, Slovenië.

Locatie van de fabrikant en adres van de vestigingsplaats

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië.

Fabrikant

KRKA-PHARMA d.o.o., Kroatië.

Locatie van de fabrikant en adres van de vestigingsplaats

V. Holevtsa 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatië.