Sorafenib Kopen Zonder Recept

• Farmacologische eigenschappen
• Indicaties
• Contra-indicaties
• Dosering en administratie
• Overdosis
• Bijwerkingen
• Tenminste houdbaar tot
• Opslag condities
• Diagnose
• Aanbevolen analogen
• Ruilnamen

Verbinding

werkzame stof: sorafenib; 1 tablet bevat 274 mg sorafenibtosylaat (overeenkomend met 200 mg sorafenib);

hulpstoffen: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, hypromelose, magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat, macrogol 3350, titaandioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172).

Doseringsvorm

Filmomhulde tabletten.

Fysische en chemische basiseigenschappen: rode ronde tabletten, aan de ene kant van de tablet gemarkeerd in de vorm van een "Bayer-kruis", aan de andere - het nummer 200.

Farmacotherapeutische groep

Medicijn tegen kanker, remmer van pro teinkinase.

ATC-code L01EX02.

Farmacologische eigenschappen

Farmacodynamiek.

Sorafenib is een multikinaseremmer en vertoont in vitro en in vivo antiproliferatieve en antiangiogene eigenschappen.

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Sorafenib is een multikinaseremmer die de proliferatie van tumorcellen in vitro vermindert. Sorafenib remt de tumorgroei van xenotransplantaten van menselijke tumoren bij immuungecompromitteerde muizen door tumorangiogenese te remmen. Sorafenib remt de activiteit van intracellulaire kinasen die aanwezig zijn in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en het tumorvasculatuur (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-ß). RAF-kinasen zijn serine/threonine-kinasen, terwijl c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-ß receptortyrosinekinasen zijn.

Klinische efficiëntie

De klinische veiligheid en werkzaamheid van sorafenib werden onderzocht bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC), niercelcarcinoom (RCC) en gedifferentieerde schildklierkanker (DTC).

Hepatocellulair carcinoom

Studie 3 (studie 100554) was een internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie bij 602 patiënten met hepatocellulair carcinoom. Demografische kenmerken en ziektekenmerken waren vergelijkbaar tussen groepen sorafenib versus placebo op de Eastern Joint Oncology Group (ECOG)-schaal (status 0: 54% vs. 54%; status 1: 38% vs. 39%; status 2: 8% vs. 7%), TNM-stadia (stadium I : <1% versus <1% Stadium II: 10,4% versus 8,3% Stadium III: 37,8% versus 43,6% Stadium IV: 50,8%% vergeleken met 46,9% en BCLC-stadia (Barcelona Clinic Leverkankerstadium) (stadium B: 18,1% vergeleken met 16,8%; stadium C: 81,6% vergeleken met 83,2%, stadium D: <1% vergeleken met 0%).

De studie werd beëindigd nadat aan de criteria voor bevestiging van de werkzaamheid was voldaan als onderdeel van de geplande tussentijdse analyse van de algehele overleving (OS). De resultaten van deze studie toonden een statistisch significant voordeel van sorafenib in vergelijking met placebo met betrekking tot OS (relatief risico - 0,69; p = 0,00058, zie tabel 1). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van dit onderzoek bij patiënten met een leverfunctiestoornis van Child-Pugh-klasse B. Er was slechts één patiënt van Child-Pugh-klasse C in het onderzoek opgenomen.

Tabel 1. Resultaten van onderzoek 3 (onderzoek 100554) bij hepatocellulair carcinoom

CI - betrouwbaarheidsinterval.

HR, hazardratio, sorafenib/placebo.

* Gestratificeerde log-rank-test (voor tussentijdse overlevingsanalyse, eenzijdige vroegtijdige beëindigingstest alfa=0,0077).

** Onafhankelijke radiologische evaluatie.

De tweede (studie 4), een internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie bij 226 patiënten met progressieve HCC evalueerde de klinische voordelen van sorafenib. Deze studie, uitgevoerd in China, Korea en Taiwan, bevestigde de bevindingen van studie 3 met betrekking tot het positieve baten-risicoprofiel van sorafenib (RR(R): 0,68; p = 0,01414).

Volgens vooraf gedefinieerde gestratificeerde factoren (ECOG-status, op aanwezigheid of afwezigheid van macroscopische vasculaire invasie en/of extrahepatische uitbreiding van de tumor), toonden beide onderzoeken (3 en 4) een Nexavar kopen statistisch significant voordeel aan van sorafenib ten opzichte van placebo met betrekking tot OS. De gegevens van de verkennende subgroepanalyse suggereren dat patiënten met metastasen op afstand in de inclusiefase een minder uitgesproken therapeutisch effect kregen.

Niercelcarcinoom

De veiligheid en werkzaamheid van Nexavar bij de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (RCC) is onderzocht in twee klinische onderzoeken:

Studie 1 (studie 11213) was een fase III, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 903 patiënten. De studie omvatte alleen patiënten met RCC en een laag of matig risico volgens de MSKCC-classificatie (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). De primaire eindpunten waren OS en PFS.

Ongeveer de helft van de patiënten had een ECOG-status van 0 en de helft van de patiënten behoorde tot de MSKCC-groep met een laag risico. PFS werd bepaald door blinde onafhankelijke radiologische evaluatie met behulp van de RECIST-criteria (Response Evaluation Criteria for Solid Tumors). PFS werd bepaald op basis van 342 voorvallen per 769 patiënten. De mediane PFS was 167 dagen voor patiënten gerandomiseerd naar sorafenib versus 84 dagen voor patiënten gerandomiseerd naar placebo (HR = 0,44; 95% BI: 0,35–0,55; p<0,000001). Leeftijd, voorspeld risico op MSKCC, ECOG-status en voorbehandeling hadden geen invloed op het effect van de behandeling.

Intermediate fit (Second Intermediate fit) RH werd uitgevoerd bij 367 sterfgevallen per 903 patiënten. De nominale alfawaarde voor deze assay was 0,0094. De mediane overleving was 19,3 maanden voor patiënten gerandomiseerd naar sorafenib versus 15,9 maanden voor placebo (RR = 0,77; 95%-BI: 0,63-0,95; p = 0,015). Op het moment van deze analyse waren ongeveer 200 patiënten overgestapt van de placebogroep naar de open-label sorafenib-groep.

Onderzoek 2 werd uitgevoerd als een fase II-onderzoek naar stopzetting van de therapie bij patiënten met gemetastaseerde maligniteiten, waaronder niercelcarcinoom. Patiënten met vastgestelde ziekte die werden behandeld met sorafenib werden gerandomiseerd naar placebo of werden voortgezet met sorafenib. Progressievrije overleving (PFS) met RCC was significant langer in de sorafenib-groep (163 dagen) dan in de placebogroep (41 dagen) (p = 0,0001; RR = 0,29).

Gedifferentieerde schildklierkanker

Studie 5 (studie 14295) was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie bij 417 patiënten met radioactief jodium (RI) refractaire lokaal gevorderde of gemetastaseerde progressieve gedifferentieerde kanker. De primaire uitkomstmaat was PFS zoals bepaald door een onafhankelijke radiologische beoordeling met behulp van de RECIST-criteria voor respons op solide tumoren. Aanvullende werkzaamheidsmetingen omvatten OS, tumorresponspercentage en duur van tumorrespons. Na progressie konden patiënten overstappen op open-label sorafenib.

Alle patiënten hadden actief progressieve ziekte, gedefinieerd als progressie binnen 14 maanden na deelname aan het onderzoek, en refractair voor radioactieve jodiumtherapie DTC. Ongevoeligheid voor RI-therapie werd gedefinieerd als gebrek aan jodiumopname bij scan, of accumulatie van RI ≥ 22,2 GBq, of progressie na RI-therapie binnen 16 maanden na inclusie, of na elke twee RI-behandelingen met een tussenpoos van 16 maanden.

Baseline demografische gegevens en ziektekenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen. Metastasen werden waargenomen bij patiënten in de longen - bij 86%, in de lymfeklieren - bij 51% en in de botten - bij 27%. De gemiddelde cumulatieve activiteit van RI-therapie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek was 14,8 GBq. 56,8% van de patiënten in de onderzoekspopulatie had papillaire kanker, 25,4% had folliculaire kanker en 9,6% had slecht gedifferentieerde kanker.

De mediane PFS was 10,8 maanden in de sorafenib-groep vergeleken met 5,8 maanden in de placebogroep (RR=0,587; BI: 0,454; 0,758; p<0,0001). Het effect van sorafenib op PFS is dat niet afhankelijk van geografische regio, leeftijd van de patiënt jonger dan of ouder dan 60 jaar, geslacht, histologisch subtype en de aan- of afwezigheid van botmetastasen.

OS-analyse uitgevoerd 9 maanden na het einde van de gegevensverzameling voor de definitieve PFS-analyse toonde geen statistisch significant verschil in totale overlevingspercentages in beide behandelingsgroepen (HR = 0,884; 95%-BI: 0,633; 1,236; p-waarde 0,236). De mediane Nexavar prijs OS werd niet bereikt voor sorafenib en was 36,5 maanden voor placebo. Van de patiënten die naar de controlegroep waren gerandomiseerd, schakelden 157 (75%) over op open-label sorafenib, terwijl 61 patiënten (30%) begonnen met open-label behandeling in de sorafenib-groep.

De mediane behandelingsduur in de dubbelblinde periode was 46 weken (spreiding 0,3-135) voor patiënten behandeld met sorafenib en 28 weken (spreiding 1,7-132) voor patiënten behandeld met placebo.

Volgens RECIST werd geen volledige respons (CR) waargenomen. Het totale responspercentage [CR + partiële respons (PR)] volgens onafhankelijke radiologische beoordeling was hoger in de sorafenib-groep (24 patiënten; 12,2%) in vergelijking met de placebogroep (1 patiënt; 0,5%), eenzijdige p-waarde < 0,0001. De gemiddelde responsduur was 309 dagen (95% BI: 226; 505 dagen) bij patiënten die sorafenib kregen en een gedeeltelijke respons vertoonden.

Een retrospectieve subgroepanalyse van de maximale grootte van tumoren wees in het voordeel van een therapeutisch effect met van orafenib op PFS vergeleken met placebo voor patiënten met een maximale tumorgrootte van 1,5 cm of meer [RR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)] terwijl kwantitatief lagere effecten werden waargenomen bij patiënten met een maximale tumorgrootte van minder dan 1,5 cm [RR 0,87 (95%-BI: 0,40–1,89)].

Een retrospectieve subgroepanalyse van symptomen van schildkliercarcinoom bij opname wees op een therapeutisch effect van sorafenib op PFS in vergelijking met placebo bij symptomatische of asymptomatische patiënten. De RR voor PFS was 0,39 (95% BI: 0,21-0,72) voor symptomatische patiënten in het stadium van opname en 0,60 (95% BI: 0,45-0,81) voor patiënten zonder symptomen in het stadium van opname.

Verlenging van het QT-interval

In een klinische farmacologische studie werden QT/QTc-metingen geregistreerd bij 31 patiënten bij inclusie (voorbehandeling) en nabehandeling. Na een cyclus van 28 dagen verhoogde de behandeling met sorafenib op het hoogtepunt de QTcB met 4 ± 9 ms en de QTcF met 9 ± 18 ms in vergelijking met placebo bij opname. QTcB of QTcF >500 ms werden niet waargenomen tijdens ECG-bewaking na behandeling (zie rubriek "Bijzonderheden bij het gebruik").

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting om de resultaten van onderzoeken in alle subgroepen van vertegenwoordigers van kinderen te presenteren, uitgesteld populaties met nierkanker en niercelcarcinoom (met uitzondering van neuroblastoom, nefroblastomatose, heldercellig sarcoom, mesoblastisch nefroom en niermedullair carcinoom en niermedullair carcinoom). galwegen (met uitzondering van hepatoblastoom) gedifferentieerde schildklierkanker (voor informatie over het gebruik bij kinderen, zie de rubriek "Kinderen").

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en biologische beschikbaarheid

Na inname van sorafenib-tabletten is de relatieve gemiddelde biologische beschikbaarheid 38-49% in vergelijking met de orale oplossing. De absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend.

Na orale toediening worden piekplasmaconcentraties van sorafenib na ongeveer 3 uur bereikt. Bij inname met een vetrijke maaltijd was de opname met 30% verminderd in vergelijking met vasten.

De gemiddelde Cmax en AUC nemen minder dan proportioneel toe bij doses hoger dan 400 mg tweemaal daags oraal toegediend. De plasma-eiwitbinding in vitro is 99,5%.

Meervoudig gebruik van sorafenib gedurende 7 dagen in vergelijking met een enkele dosis leidt tot een toename van de accumulatie met 2,5-7 keer. Steady-state plasmaconcentraties van sorafenib worden binnen 7 dagen na gebruik bereikt, met een piek-tot-laagste concentratieverhouding van minder dan 2.

Evaluatie van steady-state concentraties van sorafenib na toediening van Nek Savar in een dosis van 400 mg 2 maal daags werd uitgevoerd bij patiënten met DTC, RCC en HCC. De gemiddelde steady-state concentratie bij patiënten met DTC was 1,8 keer hoger dan bij patiënten met HCC en 2,3 keer hoger dan de concentratie die werd waargenomen bij patiënten met RCC. De reden voor de toename van sorafenibconcentraties bij patiënten met DTC is niet bekend.

Metabolisme en uitscheiding

De eliminatiehalfwaardetijd van sorafenib is ongeveer 25-48 uur. Sorafenib ondergaat bij voorkeur oxidatief metabolisme in de lever via CYP3A4 en glucuronidering via UGT1A9. Sorafenib-conjugaten kunnen in het maagdarmkanaal worden gesplitst door micro-organismen met glucuronidase-activiteit, wat de reabsorptie van de ongeconjugeerde werkzame stof bevordert. Gelijktijdige toediening met neomycine duidde op een interactie in dit proces en een vermindering van 54% van de gemiddelde biologische beschikbaarheid van sorafenib.

Bij evenwicht is ongeveer 70-85% van de sorafenib-derivaten die in het plasma circuleren onveranderd sorafenib. Er zijn acht metabolieten van sorafenib geïdentificeerd, waarvan er vijf in plasma zijn gedetecteerd. De belangrijkste plasmametaboliet van sorafenib, pyridine-N-oxide, vertoonde in vitro een activiteit die vergelijkbaar is met die van sorafenib. Bij steady-state vertegenwoordigt deze metaboliet ongeveer 9–16% van alle circulerende metabolieten.

Na orale toediening van een 100 mg sorafenib-oplossing werd 96% van de dosis binnen 14 dagen geëlimineerd, waarbij 77% van de dosis werd uitgescheiden werd uitgescheiden in de feces en 19% in de urine als geglucuronideerde metabolieten. Ongemodificeerd sorafenib, goed voor 51% van de dosis, werd gevonden in de feces en niet in de urine, wat aangeeft dat uitscheiding via de gal van de onveranderde werkzame stof de eliminatie van sorafenib kan vergemakkelijken.

Farmacokinetiek in speciale populaties.

Analyse van demografische gegevens suggereert dat het niet nodig is om de dosis van het geneesmiddel aan te passen aan de leeftijd (jonger dan 65 jaar) of het geslacht van de patiënt.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van sorafenib is niet onderzocht bij pediatrische patiënten.

Ras

Er is geen klinisch significant verschil in farmacokinetiek tussen Kaukasiërs en Mongoloïden.

nierfalen

In vier fase I-onderzoeken was de stationaire blootstelling aan sorafenib vergelijkbaar bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis en bij patiënten met een normale nierfunctie. In een klinisch-farmacologische studie (enkele dosis sorafenib 400 mg) werd geen relatie waargenomen tussen de verdeling van sorafenib en de nierfunctie bij patiënten met een normale nierfunctie, met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens over patiënten die dialyse nodig hebben.

Patiënten met leverfalen

Bij HCC-patiënten met leverinsufficiëntie graad A of B (licht of matig graad) Child-Pugh-blootstellingswaarden waren vergelijkbaar en binnen het bereik dat werd waargenomen bij patiënten zonder leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek (FK) van sorafenib bij patiënten zonder HCC met klasse A- of B-leverinsufficiëntie was vergelijkbaar met die bij gezonde vrijwilligers. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met Child-Pugh klasse C (ernstig) leverfalen. Sorafenib wordt voornamelijk uitgescheiden door de lever, dus de blootstelling kan verhoogd zijn bij deze categorie patiënten.

Preklinische veiligheidsgegevens

Er werden positieve resultaten verkregen voor clastogeniciteit in een in vitro testsysteem met zoogdiercellen (ovaria van Chinese hamsters), waar metabole activiteit werd waargenomen. Sorafenib was niet mutageen in de Ames-test en het in vivo testsysteem (Mouse Micronucleus Assay). Een tussenproduct in de synthese van sorafenib, dat ook in kleine hoeveelheden in de werkzame stof zit (< 0,15%), liet een positief resultaat zien in een bacteriële in vitro mutageniteitstest (Ames-test).

Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met sorafenib.

Er zijn geen afzonderlijke preklinische onderzoeken uitgevoerd naar het effect van sorafenib op de vruchtbaarheid. Er kan echter een ongewenst effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid worden verwacht, aangezien de resultaten van onderzoeken naar het gebruik van herhaalde doses bij dieren veranderingen in mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen bij blootstellingen onder de verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op AUC). Typische veranderingen bij ratten waren tekenen van degeneratie en vertraging van de testikels, epididymis, prostaat en zaadblaasjes. Bij vrouwelijke ratten werden centrale necrose van het corpus luteum (Corpus luteum) en een schending van de vorming van follikels in de eierstokken gedetecteerd. De honden bleken testiculaire degeneratie en oligospermie te hebben.

Klinische kenmerken

Indicaties

Niercelcarcinoom (RCC)

Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom die eerder een achtergrondbehandeling hebben ondergaan met interferon-alfa of interleukine-2 of die niet in aanmerking komen voor een dergelijke behandeling.

Hepatocellulair carcinoom (HCC)

Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met hepatocellulair carcinoom.

Gedifferentieerde schildklierkanker (DTC)

Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde, progressieve, gedifferentieerde (papillaire/folliculaire/Hürthl-cel) schildklierkanker die refractair is voor behandeling met radioactief jodium.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor sorafenib of een van de hulpstoffen van het geneesmiddel.

Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij gelijktijdige toediening met carboplatine en paclitaxel aan patiënten met plaveiselcel-longkanker (zie rubriek "Bijzonderheden bij het gebruik").

Interactie met andere medicijnen andere middelen en andere soorten interacties

Metabole enzyminductoren

Het gebruik van rifampicine gedurende 5 dagen voorafgaand aan een enkelvoudige dosis sorafenib resulteerde in een gemiddelde afname van de AUC van sorafenib met 37%. Andere inductoren van cytochroom CYP3A4 en/of glucuronidering (bijv. preparaten die sint-janskruidextract, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en dexamethason bevatten) kunnen ook het metabolisme van sorafenib verhogen en zo de sorafenibconcentraties verlagen.

Cytochroom CYP3A4-remmers

Ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer die gedurende 7 dagen eenmaal daags werd toegediend aan gezonde vrijwilligers, veranderde de gemiddelde AUC niet na een enkelvoudige dosis van 50 mg sorafenib. Deze gegevens suggereren dat klinisch significante interacties van sorfenib met CYP3A4-remmers onwaarschijnlijk zijn.

Substraten van CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9

Sorafenib remt CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9 in vitro met een vergelijkbare intensiteit. In klinische farmacokinetische onderzoeken vertoonde gelijktijdige toediening van sorafenib 400 mg tweemaal daags met cyclofosfamide, een CYP2B6-substraat, of paclitaxel, een CYP2C8-substraat, echter geen klinisch significante remming. Deze gegevens geven aan dat sorafenib, bij de aanbevolen dosering van 400 mg tweemaal daags, geen in vivo remmer is van CYP2B6 of CYP2C8.

Bovendien veranderde gelijktijdige toediening van sorafenib en warfarine (een CYP2C9-substraat) de gemiddelde protrombinetijd/internationale genormaliseerde ratio (INR) vergeleken met placebo. Daarom kan worden verwacht dat het risico van klinisch significante in vivo remming van het CYP2C9-substraat door sorafenib laag is. Regelmatige bepaling van de INR wordt echter aanbevolen voor alle patiënten die gelijktijdig worden behandeld met warfarine of fenprocoumon (zie rubriek "Bijzonderheden bij het gebruik").

Substraten van CYP3A4, CYP2D6 en CYP2C19

Het gelijktijdige gebruik van sorafenib en midazolam, dextrametamorphan of omeprazol, die substraten zijn van cytochroom CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, had geen invloed op de blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit suggereert dat sorafenib noch een remmer, noch een inductor is van deze cytochroom P450-iso-enzymen. Daarom zijn klinisch significante interacties van sorafenib met substraten van deze enzymen onwaarschijnlijk.

Substraten UGT1A1 en UGT1A9

In vitro remt sorafenib de glucuronidering door in te werken op de UGT1A1- en UGT1A9-substraten. De klinische betekenis van deze gegevens is momenteel niet bekend (zie rubriek "Bijzonderheden bij het gebruik").

In vitro studie van CYP-enzyminductie

CYP1A2- en CYP3A4-activiteit veranderde niet na behandeling met gekweekte humane hepatocyten met sorafenib; het is onwaarschijnlijk dat sorafenib een inductor is van CYP1A2 en CYP3A4.

P-glycoproteïnesubstraten

In vitro remt sorafenib het transporteiwit P-glycoproteïne. Verhoogde concentraties van plasmasubstraten van P-glycoproteïne, zoals digoxine, kunnen niet worden uitgesloten bij gelijktijdig gebruik sorafenib.

Combinatie met andere antineoplastische middelen

In klinische onderzoeken is sorafenib gelijktijdig toegediend met verschillende antineoplastische middelen, waaronder gemcitabine, cisplatine, oxaliplatine, paclitaxel, carboplatine, capecitabine, doxorubicine, irinotecan, doxetaxel, cyclofosfamide in een standaard doseringsregime. Sorafenib heeft geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van gemcitabine, cisplatine, carboplatine, oxaliplatine of cyclofosfamide.

Paclitaxel/carboplatine

• Paclitaxel (225 mg/m2) en carboplatine (AUC = 6) met sorafenib (≤ 400 mg tweemaal daags) met een driedaagse sorafenib-dosispauze (twee dagen vóór en op de dag van paclitaxel/carboplatine) hadden geen significant effect op placlitaxel.
• Gelijktijdige toediening van paclitaxel (225 mg/m2 eenmaal per drie weken) en carboplatine (AUC = 6) met sorafenib (≤ 400 mg tweemaal daags zonder onderbreking van de dosering van sorafenib) resulteerde in een toename van 47% in de distributie van sorafenib en 26% voor placlitaxel% en 6-OH placlitaxel met 50%. Er werd geen effect op de farmacokinetiek van carboplatine waargenomen.

Deze gegevens geven aan dat het niet nodig is de dosis placlitaxel en carboplatine aan te passen bij gelijktijdige toediening met sorafenib met een onderbreking van drie dagen in de dosering van sorafenib (twee dagen vóór en op de dag van paclitaxel/carboplatine). Klinische relevantie van verhoogde blootstelling aan sorafenib en paclitaxel in o gelijktijdige toediening van sorafenib zonder onderbreking van de dosering is niet bekend.

Capecitabine

Gelijktijdige toediening van capecitabine (750-1050 mg/m2 tweemaal daags van dag 1 tot 14 om de 21 dagen) en sorafenib (200 mg of 400 mg tweemaal daags, langdurige continue dosering) leidde niet tot significante veranderingen in de blootstelling aan sorafenib , maar er werd een toename van 15-50% in de blootstelling aan capecitabine en een toename van 0-52% in de blootstelling aan 5-FU geregistreerd. De klinische betekenis van deze lichte/matige toename van de blootstelling aan capecitabine en 5-FU bij gelijktijdige toediening met sorafenib is momenteel niet bekend.

Doxorubicine/irinotecan

Gelijktijdige toediening van sorafenib en doxorubicine resulteerde in een toename van 21% in de AUC van doxorubicine. Bij gelijktijdig gebruik van sorafenib en irinotecan, de actieve metaboliet waarvan SN-38 verder wordt gemetaboliseerd met de deelname van UGT1A1, was er een toename van de AUC van SN-38 met 67-120% en een toename van de AUC van irinotecan met 26%. -42%. De klinische betekenis van deze waarnemingen is niet volledig opgehelderd (zie rubriek "Bijzonderheden bij het gebruik").

Docetaxel

Gelijktijdig gebruik van docetaxel (75 of 100 mg/m2 eenmaal daags gedurende 21 dagen) met sorafenib (200 of 400 mg tweemaal daags gedurende 19 dagen vanaf een 21-daagse kuur, beginnend op de tweede dag van de kuur) gebruikt met een een onderbreking van drie dagen tijdens het gebruik van docetaxel veroorzaakte een toename van de AUC van docetaxel met 36-80% en de groei ervan tot het maximum en plasmaconcentratie Cmax met 16-32%. Het wordt aanbevolen om sorafenib met voorzichtigheid samen met docetaxel te gebruiken (zie rubriek "Bijzonderheden bij het gebruik").

Effecten van sorafenib op andere geneesmiddelen

neomycine. Het gelijktijdige gebruik van neomycine, een niet-systemisch antimicrobieel geneesmiddel dat wordt gebruikt om gastro-intestinale microflora uit te roeien, beïnvloedt de enterohepatische circulatie van sorafenib (zie rubriek "Farmacokinetische eigenschappen") en leidt tot een afname van de blootstelling aan sorafenib. Bij gezonde vrijwilligers die een 5-daags regime van neomycine gebruikten, was de gemiddelde blootstelling aan sorafenib verminderd met 54%. Het effect van andere antibiotica op de farmacokinetiek van sorafenib is niet onderzocht, maar hangt waarschijnlijk af van hun vermogen om te interageren met micro-organismen met glucuronidase-activiteit.

Geneesmiddelen die een verhoging van de pH-waarde van de maag veroorzaken

De oplosbaarheid van sorafenib in water hangt af van de pH-waarde - hoe hoger de pH-waarde, hoe slechter de oplosbaarheid. Echter, de protonpompremmer omeprazol, wanneer toegediend in een dosis van 40 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen, leidt niet tot klinisch significante veranderingen in de blootstelling van een enkele dosis sorafenib. Dosisaanpassing van Nexavar is niet vereist.

Toepassingsfuncties

Huidtoxische reacties

Vaak voorkomende bijwerkingen van sorafenib waren huidreacties in de extremiteiten (voetzoolsyndroom) en huiduitslag. BIJ in de meeste gevallen waren ze graad I en II volgens CTC (algemene criteria voor toxiciteit) en traden ze voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling met sorafenib. Voor de behandeling van huidtoxische reacties kan lokale symptomatische therapie worden gebruikt. Stop indien nodig de behandeling tijdelijk en/of verander de dosering van sorafenib of, in geval van ernstige of aanhoudende huidreacties, stop de behandeling met sorafenib (zie rubriek "Bijwerkingen").

Arteriële hypertensie

Een verhoogde incidentie van arteriële hypertensie werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sorafenib. Arteriële hypertensie was gewoonlijk mild tot matig, trad vroeg in de loop van de behandeling op en werd behandeld met standaard antihypertensiva. De bloeddruk moet periodiek worden gecontroleerd en, indien nodig, moet bij een verhoging van de bloeddruk een antihypertensieve therapie worden voorgeschreven. In gevallen van ernstige of aanhoudende arteriële hypertensie of in het geval van hypertensieve crises moet, ondanks adequate antihypertensieve therapie, overwogen worden om de behandeling met sorafenib tijdelijk of volledig stop te zetten (zie rubriek “Bijwerkingen”).

Aneurysma's en arteriële dissectie

Het gebruik van VEGF-remmers bij patiënten met of zonder hypertensie kan bijdragen aan de goedkope Nexavar vorming van aneurysma's en/of arteriële dissectie. Voordat u Nexav gaat gebruiken Dit risico moet echter zorgvuldig worden overwogen bij patiënten met risicofactoren zoals hypertensie of een aneurysma in de aneurysma.

hypoglykemie

Bij patiënten die met sorafenib werden behandeld, werd een verlaging van de plasmaglucosespiegels waargenomen, in sommige gevallen met klinische symptomen en de noodzaak van ziekenhuisopname wegens bewustzijnsverlies. Als zich symptomatische hypoglykemie ontwikkelt, moet de behandeling met sorafenib tijdelijk worden gestaakt. Bij patiënten met diabetes mellitus moeten de plasmaglucosespiegels regelmatig worden gecontroleerd om te beoordelen of de dosis van antidiabetica moet worden aangepast.

Bloeden

Een verhoogde incidentie van arteriële bloedingen werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sorafenib. Als er een bloeding optreedt die medische zorg vereist, wordt aanbevolen om te overwegen de behandeling met sorafenib tijdelijk stop te zetten (zie "Bijwerkingen").

Ischemie en/of myocardinfarct

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (onderzoek 1) was de incidentie van aan de behandeling gerelateerde voorvallen van ischemie/myocardinfarct hoger in de sorafenib-groep (4,9%) dan in de placebogroep (0%) . In het onderzoek deden zich 3 gevallen van ischemie/myocardinfarct voor met een percentage van 2,7% in de sorafenibgroep vergeleken met 1,3% in de placebogroep. Patiënten met acuut coronair syndroom of recent myocardinfarct uitgesloten van deze studies. Als ischemie en/of een myocardinfarct optreedt, moet de behandeling met sorafenib tijdelijk of definitief worden gestaakt (zie rubriek "Bijwerkingen").

Verlenging van het QT-interval

Sorafenib kan een verlenging van het QT/QTc-interval veroorzaken (zie rubriek "Farmacologische eigenschappen"), wat een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën kan veroorzaken. Sorafenib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met of risico op een lang QT-interval, bijv. patiënten met een congenitaal lang QT-syndroom die hoge cumulatieve doses anthracyclines krijgen, bepaalde anti-aritmica of andere geneesmiddelen met een bekend verlengingspotentieel, en patiënten met elektrolytenonevenwichtigheden zoals hypokaliëmie. , hypocalciëmie of hypomagnesiëmie. Wanneer sorafenib bij dergelijke patiënten Nexavar Nederland wordt gebruikt, is het noodzakelijk om periodiek het niveau van elektrolyten in het bloedplasma (magnesium, kalium, calcium) te controleren.

Perforaties van het maagdarmkanaal

De ontwikkeling van perforaties van het maagdarmkanaal, als zeldzame bijwerking, werd gemeld bij minder dan 1% van de met sorafenib behandelde patiënten. In sommige gevallen waren ze niet geassocieerd met de aanwezigheid van een intra-abdominale tumor. Als er perforaties optreden, moet de behandeling met sorafenib worden gestaakt (zie rubriek "Bijwerkingen").

Patiënten met leverfalen

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met leveraandoeningen klasse C (ernstige) insufficiëntie volgens de Child-Pugh classificatie. De blootstelling kan verhoogd zijn bij patiënten met leverinsufficiëntie, aangezien sorafenib voornamelijk door de lever wordt uitgescheiden (zie rubrieken "Dosering en toediening" en "Farmacokinetische eigenschappen").

Gelijktijdig gebruik met warfarine

Bij gelijktijdig gebruik van warfarine en sorafenib zijn bij sommige patiënten onregelmatige episodes van bloeding of een toename van de internationale genormaliseerde ratio (INR) gemeld. Bij gelijktijdig gebruik van warfarine en sorafenib is het noodzakelijk om regelmatig de protrombinetijd, MNV te controleren, eventuele klinische bloedingen te observeren (zie rubrieken "Interactie met andere geneesmiddelen en andere soorten interacties" en "Bijwerkingen").

Complicaties bij wondgenezing

Er zijn geen afzonderlijke onderzoeken uitgevoerd naar het effect van sorafenib op wondgenezing. Tijdelijke stopzetting van de behandeling met sorafenib wordt aanbevolen voor grote chirurgische ingrepen. Het aantal klinische observaties met betrekking tot het herstel van sorafenib na een operatie is onbeduidend. Daarom moet de beslissing om de medicamenteuze behandeling te hervatten na een grote operatie gebaseerd zijn op een klinische beoordeling van de postoperatieve periode.

Oudere patiënten

Gevallen van nierfalen zijn gemeld. Er moet toezicht worden gehouden nier functies.

Geneesmiddelinteracties

Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van sorafenib met metaboliserende/eliminerende stoffen voornamelijk via UGT1A1 (bijv. irinotecan) of UGT1A9 (zie rubriek "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie").

Het wordt aanbevolen sorafenib en docetaxel met voorzichtigheid te gebruiken (zie " Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie " ).

De gelijktijdige toediening van neomycine of andere antibiotica, wat leidt tot een significante verstoring van het ecologische evenwicht van de gastro-intestinale microflora, kan leiden tot een afname van de biologische beschikbaarheid van sorafenib (zie rubriek "Interacties met andere geneesmiddelen en andere soorten interacties") . Het risico van dalende sorafenibconcentraties moet worden overwogen voordat een antibioticakuur wordt gestart.

Er is een verhoogd sterftecijfer gemeld bij patiënten met plaveiselcel-longkanker wanneer sorafenib werd gebruikt in combinatie met platinabevattende chemotherapeutica. In twee gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met niet-kleincellige longkanker in een subgroep van patiënten met plaveiselcellongkanker die werden behandeld met sorafenib naast carboplatine/paclitaxel, overleving was RR 1,81 (95% BI 1,19; 2,74) en daarnaast was vóór behandeling met gemcitabine/cisplatine 1,22 (95% BI 0,82; 1,80). Er is geen dominantie van individuele doodsoorzaken, maar een verhoogde incidentie van respiratoire insufficiëntie, bloedingen en bijwerkingen als gevolg van infecties is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sorafenib naast platinabevattende chemotherapeutica.

Waarschuwingen voor bepaalde ziekten

Gedifferentieerde schildklierkanker (DTC)

De arts wordt geadviseerd om de prognose voor elke patiënt zorgvuldig te beoordelen, rekening houdend met de maximale omvang van de pathologische veranderingen (zie de rubriek "Farmacologische eigenschappen"), de symptomen die verband houden met de ziekte (zie de rubriek "Farmacologische eigenschappen") en de snelheid van progressie voordat met de therapie wordt begonnen. Het onderzoek naar vermoedelijke bijwerkingen kan een tijdelijke stopzetting of dosisverlaging van sorafenib vereisen. In de loop van het onderzoek (zie rubriek Farmacologische eigenschappen) stopte 37% van de proefpersonen met het gebruik en onderging 35% een dosisverlaging in de eerste cyclus van sorafenib-therapie. Dosisverlaging is enigszins succesvol geweest in het verminderen van de ernst van bijwerkingen. Daarom wordt een herbeoordeling van de baten/risicoverhouding van sorafenib aanbevolen, rekening houdend met antitumoractiviteit en verdraagbaarheid.

Bloeden in DTC

Patiënten met DTC moeten gelokaliseerd worden voordat met sorafenib wordt begonnen. deze therapie van tracheale, bronchiale en slokdarminfiltratie vanwege het potentiële risico op bloedingen.

Hypocalciëmie bij DTC

Zorgvuldige monitoring van plasmacalciumspiegels wordt aanbevolen wanneer sorafenib wordt gebruikt bij patiënten met DTC. In klinische onderzoeken werd hypocalciëmie vaker en ernstiger waargenomen bij patiënten met DTC, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van hypoparathyreoïdie, in vergelijking met patiënten met niercel- of hepatocellulair carcinoom. Hypocalciëmie III en IV graad werd waargenomen bij 6,8% en 3,4% van de patiënten met DTC die behandeld werden met sorafenib (zie rubriek "Bijwerkingen"). Ernstige hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd om complicaties zoals QT-verlenging of torsades de pointes te voorkomen (zie rubriek QT-verlenging).

Onderdrukking van schildklierstimulerend hormoon bij DTC

Tijdens het onderzoek hadden de met sorafenib behandelde patiënten een basiswaarde van schildklierstimulerend hormoon (TSH) van minder dan 0,5 mU/L. Bij patiënten met DTC die met sorafenib worden behandeld, wordt controle van de TSH-spiegels aanbevolen.

Niercelcarcinoom

Patiënten met een hoog risico volgens de prognostische groep van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) werden niet opgenomen in de fase III klinische studie naar niercelcarcinoom (studie 1 in de rubriek "Farmacologische eigenschappen") en voordeel / patiënt verhouding artikel is niet beoordeeld.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per milliliter, wat betekent dat het praktisch geen natrium bevat.

Gebruik tijdens zwangerschap of lactatie

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van sorafenib bij zwangere vrouwen. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond, waaronder de ontwikkeling van misvormingen (zie rubriek "Farmacologische eigenschappen"). In onderzoeken bij ratten passeerden sorafenib en zijn metabolieten de placenta; sorafenib zal naar verwachting nadelige effecten hebben op de foetus.

Sorafenib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk en na zorgvuldige afweging van de behoeften van de moeder en de risico's voor de foetus.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich bewust zijn van de noodzaak om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van sorafenib.

Borstvoeding

Het is niet bekend of sorafenib wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. In dierstudies zijn sorafenib en zijn metabolieten uitgescheiden in de melk. Aangezien sorafenib een negatieve invloed kan hebben op de groei en ontwikkeling van zuigelingen (zie rubriek "Farmacologische eigenschappen"), dient overwogen te worden te stoppen met het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met sorafenib.

Vruchtbaarheid

De resultaten van dierstudies geven aan dat sorafenib de vruchtbaarheid bij vrouwen en mannen kan verminderen (zie rubriek "Farmacologisch). eigendommen").

Anticonceptie

Vrouwen. Het gebruik van het medicijn Nexavar kan schadelijke effecten hebben op de foetus bij gebruik door zwangere vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich bewust zijn van de noodzaak om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens medicamenteuze behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Nexavar.

Mannen. Op basis van genotoxiciteitsgegevens en gegevens van voortplantingsonderzoeken bij dieren, moeten mannen van wie de partner vrouwen in de vruchtbare leeftijd of zwanger is, zich bewust zijn van de noodzaak om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens medicamenteuze behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis Nexavar.

Het vermogen om de reactiesnelheid te beïnvloeden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van andere mechanismen

Het effect van sorafenib op de reactiesnelheid tijdens het autorijden of het bedienen van andere mechanismen is niet onderzocht. Er zijn geen gevallen gemeld van sorafenib die de reactiesnelheid beïnvloedde tijdens het autorijden of het bedienen van andere mechanismen.

Dosering en administratie

De behandeling moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met kankertherapie.

Dosering

De aanbevolen dagelijkse dosis voor volwassenen is 400 mg (twee tabletten van 200 mg) tweemaal daags (overeenkomend met een totale dagelijkse dosis van 800 mg).

De loop van de behandeling moet worden voortgezet tot opvallende klinische werkzaamheid van het geneesmiddel of vóór het optreden van ernstige toxische reacties.

Dosis aanpassing

De studie van vermoedelijke bijwerkingen kan een tijdelijke stopzetting van de behandeling of dosisverlaging van sorafenib vereisen.

Als het nodig is om de dosis te verlagen tijdens de behandeling van HCC en RCC, kan de dosis Nexavar worden verlaagd tot 2 tabletten van 200 mg sorafenib 1 keer per dag (zie rubriek "Bijzonderheden van gebruik").

Als een dosisverlaging nodig is tijdens de behandeling met DTC, kan de dosis Nexavar worden verlaagd tot 600 mg sorafenib per dag in verdeelde doses (2 tabletten van 200 mg en 1 tablet van 200 mg toegediend met een tussentijd van 12 uur).

Als een verdere dosisverlaging nodig is, kan de dosis Nexavar worden verlaagd tot 400 mg sorafenib per dag in verdeelde doses (twee tabletten van 200 mg met een tussentijd van 12 uur). Indien nodig is een verdere dosisverlaging tot 1 tablet van 200 mg/dag mogelijk. Na een afname van de ernst van niet-hematologische bijwerkingen kan de dosis Nexavar worden verhoogd.

Oudere patiënten

Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten (patiënten ouder dan 65 jaar).

nierfalen

Bij patiënten met lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens voor patiënten die dialyse nodig hebben (zie rubriek "Farmacokinetische eigenschappen").

Het wordt aanbevolen om de balans te bewaken vloeistoffen en elektrolyten bij patiënten met nierdisfunctie.

Leverfalen

Er is geen noodzaak voor dosisaanpassing bij patiënten met Child-Pugh klasse A of B (lichte of matige) leverinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens over patiënten met leverfalen klasse C (ernstig) volgens de Child-Pugh-classificatie (zie rubrieken "Bijzonderheden van gebruik" en "Farmacokinetische eigenschappen").

Wijze van toepassing

Voor oraal gebruik

Het wordt aanbevolen om sorafenib in te nemen zonder voedsel of met een vetarme/middelmatige maaltijd. Als de patiënt van plan is een vetrijke maaltijd te eten, moet de sorafenib-tablet ten minste 1 uur vóór een maaltijd of 2 uur na een maaltijd worden ingenomen. De tablet moet worden ingenomen met een glas water.

Kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van Nexavar bij kinderen zijn niet vastgesteld. Geen gegevens beschikbaar.

Overdosis

Er is geen specifieke therapie voor een overdosis sorafenib.

De hoogste klinisch bestudeerde dosis sorafenib is 800 mg tweemaal daags. Bijwerkingen die bij deze dosis werden waargenomen, waren voornamelijk diarree en huidreacties. Als een overdosis wordt vermoed, moet sorafenib worden gestaakt en, indien nodig, moet symptomatische therapie worden gestart.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen waren myocardinfarct/ische mia, perforatie van het maagdarmkanaal, door geneesmiddelen geïnduceerde hepatitis, bloeding, arteriële hypertensie/hypertensieve crisis.

De vaakst gemelde bijwerkingen waren diarree, vermoeidheid, infecties, alopecia, hand-voet-syndroom (overeenkomend met hand-voet-erytrodysesthesiesyndroom volgens de MedDRA-classificatie) en huiduitslag.

Bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken in meerdere centra of in de periode na registratie worden weergegeven in Tabel 2 per orgaansysteem (volgens de MedDRA-classificatie) en frequentie. De frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), zelden (≥1/1000 tot <1/100), zelden (≥1/10000 tot < 1/10 1000), onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

In elke groep worden de bijwerkingen weergegeven in aflopende volgorde van ernst.

Tabel 2. Bijwerkingen die werden waargenomen tijdens multicenter klinische onderzoeken of na registratie

* Bijwerkingen kunnen levensbedreigend of fataal zijn. Dergelijke verschijnselen werden zelden of met een lagere frequentie dan zelden waargenomen.

** Hand- en voetsyndroom komt overeen met hand- en voeterytrodysesthesiesyndroom volgens de MedDRA-classificatie.

° Waargenomen in de postregistratieperiode.

Beschrijving van individuele bijwerkingen

Congestief hartfalen

In klinische onderzoeken werd congestief hartfalen als bijwerking gemeld bij 1,9% van de met sorafenib behandelde patiënten (N=2276). In Studie 11213 (RCF) traden bijwerkingen op die wezen op congestief hartfalen bij 1,7% van de patiënten die werden behandeld met sorafenib en bij 0,7% van de patiënten die werden behandeld met placebo. In Studie 100554 (HCC) traden deze bijwerkingen op bij 0,99% van de patiënten behandeld met sorafenib en bij 1,1% van de patiënten behandeld met placebo.

Aanvullende informatie over individuele patiëntengroepen

In klinische onderzoeken werden geselecteerde bijwerkingen zoals hand-voetsyndroom, diarree, alopecia, gewichtsverlies, arteriële hypertensie, hypocalciëmie en keratoacanthoom/plaveiselcelkanker met een hogere frequentie waargenomen bij patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker in vergelijking met patiënten met nierkanker. celcarcinoom of hepatocellulair carcinoom.

Abnormale laboratoriumresultaten bij patiënten met HCC (onderzoek 3) en PCD (onderzoek 1)

Heel vaak was er een verhoging van het niveau van lipase en amylase. Graad III en IV amylaseverhogingen op de CTSAE werden waargenomen bij 11% en 9% van de sorafenib-patiënten in onderzoek 1 (RCC) en onderzoek 3 (HCC), vergeleken met 7% en 9% van de patiënten in de placebogroep. Een verhoging van CTSAE graad III en IV amylasespiegels werd waargenomen bij 1% en 2% van de patiënten in de sorafenibgroep in onderzoeken 1 en 3 vergeleken met 3% van de patiënten in de placebogroep. Pancreatitis trad op bij 2 van de 451 patiënten behandeld met sorafenib (CTSAE-graad IV) in onderzoek 1, 1 van de 279 patiënten die sorafenib kregen in onderzoek 3 (CTCAE-graad II) en 1 van de 45 placebo's in onderzoek 1 (II-graad volgens STSAE) .

Hypofosfatemie was een zeer vaak voorkomende aandoening, die optrad bij 45% en 35% van de met sorafenib behandelde patiënten vergeleken met 12% en 11% van de met placebo behandelde patiënten in het onderzoek. Studie 1 en studie 3. CTSAE-graad III-hypofosfatemie (1–2 mg/dl) in studie 1 trad op bij 13% van de patiënten in de sorafenib-groep en bij 3% van de patiënten in de placebogroep, in studie 3 kwam het voor bij 11% van de patiënten in de sorafenib-groep en bij 2% van de patiënten in de placebogroep. Er werden geen gevallen van CTSAE-graad IV-hypofosfatemie (<1 mg/dl) gemeld in de sorafenib- of placebogroep in onderzoek 1. Onderzoek 3 rapporteerde één geval in de placebogroep. Het mechanisme van ontwikkeling van hypofosfatemie geassocieerd met het gebruik van sorafenib is onbekend.

≥5% van de patiënten in de sorafenib-arm had lymfopenie en neutropenie van CTSAE-graad III of IV.

Hypokaliëmie werd waargenomen bij 12% en 26,5% van de patiënten in de sorafenib-groep vergeleken met 7,5% en 14,8% van de placebopatiënten in onderzoek 1 en onderzoek 3. In de meeste gevallen was hypokaliëmie mild (graad I en II volgens STSAE). Graad III hypokaliëmie (6,0–7,0 mg/dl) trad op bij 1,1% en 1,8% van de patiënten in de sorafenibgroep en bij 0,2% en 1,1% van de patiënten in de placebogroep. Graad IV hypokaliëmie (< 6,0 mg/dl) trad op bij 1,1% en 0,4% van de patiënten in de sorafenib-groep en bij 0,5% en 0% van de patiënten in de placebogroep in onderzoek 1 en onderzoek 3. geassocieerd met het gebruik van sorafenib is onbekend.

In onderzoek 1 en 3 werd een verlaging van de kaliumspiegel waargenomen bij 5,4% en 9,5% van de patiënten in de sorafenib-groep en bij 0,7% en 5,9% van de patiënten in de placebogroep. In de meeste gevallen was de hypokaliëmie mild van aard (graad 1 volgens de STSAE). In deze onderzoeken trad graad III hypokaliëmie op bij 1,1% en 0,4% van de patiënten in de sorafenibgroep en bij 0,2% en 0,7% van de patiënten in de placebogroep. Er zijn geen meldingen van gevallen van graad IV hypokaliëmie.

Abnormale laboratoriumresultaten bij patiënten met DTC (onderzoek 5)

Hypokaliëmie werd waargenomen bij 35,7% van de patiënten in de sorafenib-groep vergeleken met 11,0% van de patiënten die placebo kregen. In de meeste gevallen was de hypokaliëmie mild. Graad III hypokaliëmie werd waargenomen bij 6,8% van de patiënten in de sorafenib-groep en bij 1,9%. Graad IV hypokaliëmie werd waargenomen bij 3,4% van de patiënten in de sorafenibgroep en bij 1,0% van de patiënten in de placebogroep. Andere klinisch significante laboratoriumafwijkingen waargenomen in onderzoek 5 zijn samengevat in tabel 3.

Tabel 3 Abnormale laboratoriumresultaten bij patiënten met DTC (onderzoek 5)

* Gemeenschappelijke terminologische criteria voor bijwerkingen (CTAE), versie 3.0.

** Het mechanisme van sorafenib-geassocieerde hypofosfatemie is onbekend.

Vermoedelijke bijwerkingen melden

Het melden van vermoedelijke bijwerkingen tijdens postmarketingsurveillance is erg belangrijk. Dit maakt het mogelijk om de baten/risicoverhouding van het gebruik van medicijnen te beheersen. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten vermoedelijke bijwerkingen melden.

Tenminste houdbaar tot

3 jaar.

Opslag condities

Bewaren bij een temperatuur van maximaal 25 ° C, buiten het bereik van kinderen.

Niet gebruiken na de vervaldatum vermeld op de verpakking.

Pakket

Filmomhulde tabletten, 200 mg. 28 tabletten in een blister. 4 blisters in een kartonnen doos.

Categorie vakantie

Op recept.

Fabrikant

Bayer AG;

Bayer Healthcare Manufacturing S.R.L.

Locatie van de fabrikant en zijn adres van de plaats van zijn activiteiten

Kaiser-Wil Helm-Alee, 51368 Leverkusen, Duitsland;

Via Delle Groane, 126–20024, Garbagnate Milanese, Italië.