Capecitabine Kopen Online

• Farmacologische eigenschappen
• Indicaties
• Contra-indicaties
• Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
• Dosering en administratie
• Overdosis
• Bijwerkingen
• Tenminste houdbaar tot
• Opslag condities
• Diagnose
• Aanbevolen analogen
• Ruilnamen

Verbinding:

werkzame stof: capecitabine;

1 omhulde tablet bevat 150 mg of 500 mg capecitabine;

hulpstoffen: lactose, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, hypromellose, magnesiumstearaat

filmomhulsel: hypromellose, talk, titaandioxide (E 171), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E 172).

Doseringsvorm

Filmomhulde tabletten.

Fundamentele fysische en chemische eigenschappen:

voor dosering 150 mg: langwerpig, binomiaal schuine, licht perzikkleurige, met aan de ene kant gegraveerd "150" en glad aan de andere kant, filmomhulde tabletten

voor dosering van 500 mg: langwerpige, biconvexe, perzikkleurige, filmomhulde tabletten met de inscriptie "500" aan de ene kant en glad aan de andere kant.

Farmacologische groep

Antineoplastische middelen. Structurele analogen van pyrimidine. ATX-code L01B C06.

Farmacologische eigenschappen

Farmacodynamiek.

Capecitabine is een niet-cytotoxisch derivaat van het fluoropyrimidinecarbamaat, een orale voorloper van de cytotoxische verbinding 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabine wordt geactiveerd door verschillende enzymstappen. De uiteindelijke omzetting in 5-FU vindt plaats onder invloed van thymidinefosforylase in het tumorweefsel, evenals in gezonde weefsels van het lichaam, echter in de regel op een laag niveau. In xenotransplantaatmodellen voor kanker bij de mens heeft capecitabine een synergetisch effect laten zien in combinatie met docetaxel, wat mogelijk te wijten is aan de toename van de activiteit van thymidinefosforylase door docetaxel.

Het is bewezen dat het anabole metabolisme van 5-FU de methyleringsreactie van deoxyuridylzuur tot thymidylzuur blokkeert, waardoor de synthese van deoxyribonucleïnezuur (DNA) wordt voorkomen. 5-FU-opname remt ook de RNA- en eiwitsynthese. Aangezien DNA en RNA essentieel zijn voor celdeling en groei, kan 5-FU dit veroorzaken thymidinedeficiëntie, wat bijdraagt aan onevenwichtige groei en celdood. De effecten op DNA en RNA zijn meer uitgesproken in cellen met een intensievere proliferatie en met een hoog niveau van 5-FU-metabolisme.

Farmacokinetiek.

De farmacokinetiek van capecitabine werd bepaald in het dosisbereik van 502-3514 mg/m ² /dag. De parameters van capecitabine, 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DPCT) en 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) op dag 1 en 14 waren vergelijkbaar. Op dag 14 was de AUC van 5-FU 30-35% hoger. Het verlagen van de dosis capecitabine resulteerde in een meer dan dosisproportionele afname van de blootstelling aan 5-FU als gevolg van niet-lineaire farmacokinetiek van de actieve metaboliet.

Zuig

Na toediening wordt capecitabine snel en volledig geabsorbeerd, waarna het wordt omgezet in de metabolieten 5′-DPCT en 5′-DFUR. Voedselinname vermindert de absorptiesnelheid van capecitabine, maar heeft geen significante invloed op de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) van 5'-DFUR en de daaropvolgende 5-FU-metaboliet. Bij gebruik van het medicijn na een maaltijd in een dosis van 1250 mg / m2 op de 14e dag, de maximale concentraties Cmax van capecitabine, 5'-DPCT, 5'-DFUR, 5-FU en α-fluor-β-alanine (FBAL ) waren respectievelijk 4, 67, 3,05, 12,1, 0,95 en 5,46 µg/ml. De tijd om de maximale concentratie Tmax te bereiken is 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 en 3,34 uur, en de AUC is respectievelijk 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 en 36,3 µg × h/ml.

In vitro plasma-onderzoeken hebben aangetoond dat voor capecitabine, 5'-DPCT, 5'-DFUR en 5-FU de eiwitbinding (voornamelijk albumine) respectievelijk 54%, 10%, 62% en 10% is.

Metabolisme

Het wordt in de lever gemetaboliseerd onder invloed van carboxylesterase tot de 5'-DPCT-metaboliet, die vervolgens wordt omgezet in 5'-DFUR onder invloed van cytidinedeaminase, dat voornamelijk wordt aangetroffen in de lever en tumorweefsels. Verdere katalytische activering van 5'-DFUR vindt plaats als gevolg van thymidinefosforylase. Enzymen die betrokken zijn bij katalytische activering worden aangetroffen in zowel tumorweefsels als normale weefsels, maar zijn meestal op een laag niveau. Verdere enzymatische biotransformatie van capecitabine naar 5-FU leidt tot hogere concentraties in tumorweefsels. Bij colorectale tumoren is een aanzienlijk deel van de 5-FU gelokaliseerd in de stromacellen van de tumor. Na orale toediening van capecitabine aan patiënten met colorectaalkanker was de verhouding van de 5-FU-concentratie in colorectale tumoren tot die in aangrenzende weefsels 3,2 (bereik 0,9 tot 8,0). De verhouding tussen 5-FU-concentratie in tumor en plasmaconcentratie was 21,4 (bereik 3,9 tot 59,9, N = 8), terwijl de verhouding tussen gezonde weefsels en plasmaconcentratie 8,9 was (bereik 3,0 tot 25,8, N = 8). Thymidinefosforylase-activiteit was 4 keer hoger in primaire colorectale tumor in vergelijking met adj. goedkope Xeloda verplaatsen van normale weefsels. Volgens immunohistochemische studies is het grootste deel van thymidinefosforylase gelokaliseerd in stromale tumorcellen.

5-FU wordt vervolgens gekataboliseerd door dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) om het minder toxische dihydro-5-fluorouracil (FUG2) te vormen. Dihydropyrimidinase splitst de pyrimidinering om 5-fluorureeidopropionzuur (FUPA) te vormen. De uiteindelijke reactie is de splitsing van FUC door β-ureidopropionase tot α-fluor-β-alanine (FBAL), wat tot uiting komt in de urine. De activiteit van dihydropyrimidine dehydrogenase beperkt de reactiesnelheid. DPD-deficiëntie kan leiden tot een toename van de toxiciteit van capecitabine (zie rubrieken "Contra-indicaties" en "Bijzonderheden bij het gebruik").

Eliminatie: De halfwaardetijd (T1/2) van capecitabine, 5'-DPCT, 5'-DFUR, 5-FU en FBAL is respectievelijk 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 en 3,23 uur. Capecitabine en capecitabinemetabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden. Uitscheiding met urine - 95,5%, met ontlasting - 2,6%. De belangrijkste metaboliet in de urine is FBAL, dat is 57% van de ingenomen dosis. Ongeveer 3% van de ingenomen dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.

Combinatietherapie

In fase I studies was er geen effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en paclitaxel (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel en paclitaxel op de farmacokinetiek van capecitabine en 5'-DFUR.

Farmacokinetiek in speciale klinische groepen

Bevolking f Een armacokinetische analyse werd uitgevoerd na behandeling met capecitabine 1250 mg/ ^m2 tweemaal daags bij 505 patiënten met colorectaalkanker. Het geslacht, de aan- of afwezigheid van levermetastasen voor aanvang van de behandeling, de algemene conditie-index van de patiënt volgens Karnofsky, de concentratie van totaal bilirubine, serumalbumine, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST)-activiteit hadden geen significant effect op de farmacokinetiek van 5'-DFUR, 5-FU en FBAL.

Patiënten met gemetastaseerde leverziekte. Volgens farmacokinetische studies kunnen bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie als gevolg van metastasen de biologische beschikbaarheid van capecitabine en de blootstelling aan 5-FU verhoogd zijn in vergelijking met patiënten zonder leverinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Patiënten met een verminderde nierfunctie. Met verschillende gradaties (van mild tot ernstig) van nierfalen bij kankerpatiënten, is de farmacokinetiek van onveranderd geneesmiddel en 5-FU niet afhankelijk van de creatinineklaring (CC). UA beïnvloedt de waarde van AUC 5'-DFUR (toename van AUC met 35% - met een afname van CC met 50%) en FBAL (toename van AUC met 114% met een afname van CC met 50%). FBAL is een metaboliet die geen antiproliferatieve activiteit heeft.

Bejaarde leeftijd. Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse met patiënten van een breed leeftijdsbereik (27-86 jaar), van wie 234 patiënten (46% ) ouder waren dan 65 jaar, heeft leeftijd geen invloed op de farmacokinetiek van 5'-DFUR en 5-FU. De AUC van FBAL neemt toe met de leeftijd (met een toename van de leeftijd met 20%, de AUC van FBAL nam toe met 15%), wat waarschijnlijk het gevolg is van een verandering in de nierfunctie.

etnische factoren. Na inname van 825 mg/m2 capecitabine tweemaal daags gedurende 14 dagen hadden Japanse patiënten (N = 18) een 36% lagere capecitabine Cmax en een 24% lagere AUC dan blanke patiënten (N = 22). Japanse patiënten hadden ook een 25% lagere Cmax en een 34% lagere FBAL AUC in vergelijking met blanke patiënten. De klinische betekenis van dit verschil is onbekend. Er is geen significant verschil in de blootstelling van andere metabolieten (5'-DPCT, 5'-DFUR en 5-FU).

Klinische kenmerken

Indicaties

Borstkanker:

- lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker - het geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met docetaxel na ineffectieve chemotherapie, waaronder antracyclinegeneesmiddelen;

- lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker - het geneesmiddel wordt gebruikt als monotherapie bij ineffectiviteit van chemotherapie, waaronder taxanen en anthracyclinegeneesmiddelen, of als er een contra-indicatie is voor anthracyclinetherapie.

Darmkanker, darmkanker:

- darmkanker - het medicijn wordt gebruikt in adjuva nt therapie na chirurgische behandeling van kanker stadium III (stadium C volgens Duke)

- uitgezaaide colorectale kanker.

Maagkanker:

- gebruikt als eerstelijnsgeneesmiddel voor de behandeling van gevorderde maagkanker in combinatie met op platina gebaseerde geneesmiddelen.

Contra-indicaties

Ernstig, inclusief onverwachte reacties op behandeling met fluoropyrimidines in de geschiedenis. Overgevoeligheid voor capecitabine of voor een bestanddeel van het geneesmiddel of fluorouracil. Bekende volledige afwezigheid van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activiteit (zie rubriek "Bijzonderheden van gebruik"). Zwangerschap en borstvoeding. Ernstige leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Ernstige leverdisfunctie. Ernstig nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min). Gelijktijdige ontvangst met sorivudine of zijn structurele analogen zoals brivudine (zie rubriek "Interacties met andere geneesmiddelen en andere soorten interacties"). Contra-indicaties voor het gebruik van een geneesmiddel dat in combinatie wordt gebruikt.

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassen patiënten.

Interactie met andere medicijnen

Substraten van cytochroom P450 2C9. Studies naar de interactie van capecitabine en andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het 2C9-iso-enzym van het cytochroom P450-systeem, met uitzondering van warfarine, zijn niet uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van capecitabine met deze geneesmiddelen (bijv. fenytoïne).

Anticoagulantia zijn derivaten van coumarine. Capecitabine versterkt de effecten van indirecte anticoagulantia (warfarine en fenprocoumon), wat kan leiden tot verminderde bloedstolling en bloedingen enkele dagen of maanden na het begin van de behandeling met capecitabine, en in sommige gevallen - binnen een maand na het einde van de behandeling met capecitabine Krka . In een klinische farmacokinetische interactiestudie resulteerde behandeling met capecitabine na een enkelvoudige dosis warfarine van 20 mg in een toename van 57% van de AUC van S-warfarine en een toename van 91% van de INR (International Normalised Ratio). Aangezien het metabolisme van R-warfarine niet werd verstoord, wijst dit erop dat capecitabine het iso-enzym 2C9 remt en geen invloed heeft op de iso-enzymen 1A2 en 3A4. Bij patiënten die gelijktijdig capecitabine en van coumarine afgeleide orale anticoagulantia gebruiken, is het noodzakelijk om de bloedstollingsparameters (MTC of protrombinetijd) zorgvuldig te controleren en de dosis van het anticoagulans aan te passen.

Fenytoïne. Bij gelijktijdig gebruik van capecitabine en fenytoïne zijn er geïsoleerde gevallen geweest van een verhoging van de concentratie van fenytoïne in het bloedplasma, vergezeld van het optreden van symptomen van fenytoïne-intoxicatie. Bij patiënten die capecitabine gelijktijdig met fenytoïne gebruiken, wordt aanbevolen om regelmatig het einde van de behandeling te controleren. concentratie van fenytoïne in het bloedplasma.

Foline/foliumzuur. Folinezuur heeft geen significante invloed op de farmacokinetiek van capecitabine en zijn metabolieten. Folinezuur beïnvloedt echter de farmacodynamiek van capecitabine, wat kan leiden tot een toename van de toxiciteit van capecitabine: de maximaal getolereerde dosis capecitabine bij monotherapie met een intermitterend doseringsregime is 3000 mg / m ² per dag, en in combinatie met folinezuur (30 mg tweemaal daags oraal ) - slechts 2000 mg / m ² per dag. Verhoogde toxiciteit kan optreden bij het overschakelen van 5-FU/LV (5-fluorouracil en leucovorine) naar een capecitabine-regime. Dit fenomeen kan ook worden waargenomen wanneer foliumzuur wordt gebruikt om foliumzuurdeficiëntie te corrigeren vanwege de gelijkenis tussen folinezuur en foliumzuur.

Sorivudin en zijn analogen. De literatuur beschrijft een klinisch significante interactie tussen sorivudine en 5-FU als gevolg van remming van dihydropyrimidinedehydrogenase door sorivudine. Een dergelijke interactie zou mogelijk kunnen leiden tot een dodelijke toename van de toxiciteit van fluoropyrimidines. Daarom mag capecitabine CRKA niet gelijktijdig worden toegediend met sorivudine of zijn structurele analogen zoals brivudine (zie rubriek "Contra-indicaties"). De periode tussen het begin van de behandeling met capecitabine en het einde van de behandeling met sorivudine of zijn structurele analogen moet ten minste 4 weken zijn.

Antacida. De effecten van antacida zijn onderzocht die aluminium- en magnesiumhydroxide bevatten, over de farmacokinetiek van capecitabine. Antacida die aluminium- en magnesiumhydroxide bevatten, verhogen de concentratie van capecitabine en één metaboliet (5'-DPCT) in het plasma enigszins; ze hebben geen invloed op de drie belangrijkste metabolieten (5'-DFUR, 5-FU en FBAL) van capecitabine.

Allopurinol. Er is een interactie waargenomen tussen allopurinol en 5-fluorouracil, met een mogelijke vermindering van de werkzaamheid van 5-fluorouracil. In dit opzicht moet het gelijktijdige gebruik van capecitabine CRKA en allopurinol worden vermeden.

Interferon alfa . De maximaal getolereerde dosis capecitabine is 2000 mg/m2 per dag bij gebruik in combinatie met interferon-alfa-2a (3 miljoen IE/ ^m2 per dag) vergeleken met 3000 mg/ ^m2 per dag wanneer capecitabine alleen wordt gebruikt.

Bestralingstherapie. De maximaal getolereerde dosis capecitabine in monotherapie met een intermitterend doseringsregime is 3000 mg / m ² per dag, in combinatie met bestralingstherapie voor rectumkanker - 2000 mg / m ² per dag met een continue bestralingstherapie of een dagelijkse 6- weekkuur bestralingstherapie in de periode van maandag tot en met vrijdag.

Oxaliplatine. Bij het gecombineerde gebruik van capecitabine en oxaliplatine met of zonder bevacizumab was er geen klinisch significant verschil in de blootstelling aan capecitabine of zijn metabolieten, vrij platina en totaal platina.

Bevacizumab . Er was geen klinisch significant effect van bevacizumab op de farmacokinetische parameters van capecitabine en zijn metabolieten aanwezig in aanwezigheid van oxaliplatine.

Interactie met voedsel

In alle onderzoeken kregen patiënten de instructie om capecitabine binnen 30 minuten na een maaltijd in te nemen. Aangezien de beschikbare veiligheids- en werkzaamheidsgegevens gebaseerd zijn op het gebruik van capecitabine met voedsel, wordt aanbevolen om Capecitabine CRKA met voedsel in te nemen. Inname van capecitabine met voedsel resulteert in een tragere absorptiesnelheid van capecitabine.

Toepassingsfuncties.

Toxisch effect, dosisafhankelijk: diarree, buikpijn, misselijkheid, stomatitis, hand-voetsyndroom (hand-voet huidreacties, hand-voet erytrodysesthesie). De meeste bijwerkingen zijn omkeerbaar en vereisen geen volledige stopzetting van het geneesmiddel, hoewel het nodig kan zijn om de dosis aan te passen of het geneesmiddel tijdelijk stop te zetten.

Diarree. Patiënten met ernstige diarree moeten nauwlettend worden gecontroleerd op rehydratie en herstel van elektrolytverlies door uitdroging. Standaard geneesmiddelen tegen diarree (bijv. Loperamide) kunnen worden voorgeschreven. Diarree van de II graad volgens de criteria van het National Cancer Institute of Canada (NCIC CTC) wordt gedefinieerd als een toename van het aantal stoelgangen tot 4-6 keer per dag of stoelgang 's nachts, diarree van graad III - als een toename van het aantal stoelgangen tot 7-9 keer per dag of fecale incontinentie en malabsorptie. Diarree IV graad gedefinieerd als een toename van het aantal stoelgangen ≥10 / dag of massale diarree met een vermenging van bloed, of de noodzaak om parenterale infusies voor te schrijven. Indien nodig moet de dosis van het geneesmiddel worden verlaagd (zie rubriek "Wijze van toediening en dosering").

uitdroging. Het is noodzakelijk om de ontwikkeling van uitdroging te voorkomen en uitdroging te corrigeren als deze optreedt. Uitdroging kan zich snel ontwikkelen bij patiënten met anorexia, asthenie, misselijkheid, braken of diarree. Als dehydratie van graad II (of hoger) optreedt, moet de behandeling met Capecitabine Krka onmiddellijk worden stopgezet en de dehydratie worden gecorrigeerd. Herstelbehandeling is mogelijk bij adequate correctie van uitdroging en correctie/beheersing van de oorzaken van neerslag. Dosisaanpassing in geval van optreden van geprecipiteerde bijwerkingen wordt indien nodig uitgevoerd (zie rubriek "Wijze van toediening en doses"). Mogelijk acuut nierfalen (mogelijk fataal) bij patiënten met een bestaande nierfunctiestoornis of in het geval van gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen.

Palmoplantair syndroom (synoniemen: palmoplantaire huidreacties, palmoplantaire erytrodysesthesie, perifeer erytheem veroorzaakt door chemotherapie). Palmoplantair syndroom I graad heeft geen invloed op de dagelijkse activiteit van de patiënt en manifesteert zich door gevoelloosheid, paresthesie, dysesthesie, tintelingen, pijnloze zwelling of roodheid van de handpalmen en/of zolen en/of ongemak.

Palmar-plantair syndroom II graad manifesteert zich door pijnlijke roodheid en zwelling van de handen en / of voetzolen; het ongemak veroorzaakt door deze manifestaties verstoort de dagelijkse activiteit van de patiënt.

Graad III hand-voetsyndroom wordt gedefinieerd als natte desquamatie, ulceratie, blaarvorming, scherpe pijn in de handpalmen en/of voetzolen en/of ernstig ongemak waardoor patiënten niet kunnen werken of dagelijkse activiteiten kunnen uitvoeren.

In het geval van een hand-voetsyndroom van graad II of III moet capecitabine worden stopgezet totdat de symptomen verdwijnen of afnemen tot graad I; bij het volgende optreden van graad III-syndroom moet de dosis capecitabine worden verlaagd. Vitamine B6 (pyridoxine) wordt niet aanbevolen voor symptomatische of secundaire profylactische behandeling van hand- en voetsyndroom bij patiënten die gelijktijdig capecitabine CRKA en cisplatine krijgen, aangezien gepubliceerde gegevens aangeven dat dit kan leiden tot een afname van de werkzaamheid van cisplatine. Er zijn aanwijzingen dat dexpanthenol effectief is bij het voorkomen van het hand-voetsyndroom bij patiënten die met capecitabine worden behandeld.

Cardiotoxiciteit. Het spectrum van cardiotoxiciteit geassocieerd met behandeling met capecitabine is vergelijkbaar met dat van andere fluoropyrimidines en omvat myocardinfarct, angina pectoris, aritmieën, cardiogene shock, plotseling overlijden, hartstilstand en hartfalen. nauwkeurigheid en ECG-veranderingen (inclusief zeer zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij patiënten met coronaire hartziekten. Bij gebruik van capecitabine zijn gevallen van hartritmestoornissen (waaronder ventrikelfibrillatie, torsade de pointes van ventriculaire tachycardie, bradycardie), angina pectoris, myocardinfarct, hartfalen en cardiomyopathie gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van Capecitabine CRKA aan patiënten met een klinisch significante hartaandoening, aritmieën en angina pectoris.

Hypo- of hypercalciëmie. Tijdens de behandeling met capecitabine is hypo- of hypercalciëmie gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Capecitabine CRKA aan patiënten met ernstige hypo- of hypercalciëmie.

Ziekten van het centrale of perifere zenuwstelsel. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Capecitabine CRKA aan patiënten met een aandoening van het centrale of perifere zenuwstelsel, zoals hersenmetastasen of neuropathie.

Diabetes mellitus of verstoring van de elektrolytenbalans. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van Capecitabine Krka aan patiënten met diabetes mellitus of elektrolytenstoornissen, aangezien het gebruik van capecitabine hun beloop kan bemoeilijken.

Anticoagulantia zijn derivaten van coumarine. In een interactiestudie met een enkelvoudige dosis warfarine was er een significante toename van de gemiddelde oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) van S-warfarine (met 57%), wat wijst op de aanwezigheid van interacties, waarschijnlijk als gevolg van capecitabine-remming van het cytochroom P450 2C9-enzym. Bij patiënten die gelijktijdig capecitabine en orale anticoagulantia gebruiken - coumarinederivaten, is het noodzakelijk om de bloedstollingsparameters (internationale genormaliseerde ratio of protrombinetijd) gedetailleerd te controleren en de dosis anticoagulans te selecteren.

Verminderde leverfunctie. Vanwege het gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met een verminderde leverfunctie bij gebruik van capecitabine CRCA, is het noodzakelijk om de toestand van patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis zorgvuldig te controleren, ongeacht de aanwezigheid van levermetastasen. Als als gevolg van de behandeling met capecitabine hyperbilirubinemie wordt waargenomen, die de bovengrens van de norm met meer dan 3 keer overschrijdt, of de activiteit van hepatische aminotransferasen (ALT, ACT) met meer dan 2,5 keer toeneemt in vergelijking met de bovengrens van normaal, dient het gebruik van capecitabine te worden gestaakt. Het gebruik van capecitabine als monotherapie kan worden hersteld als het niveau van bilirubine en de activiteit van levertransaminasen onder de gespecificeerde limiet komen.

Verminderde nierfunctie. De incidentie van bijwerkingen van III- en IV-graden bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring - 30-50 ml / min) is verhoogd in vergelijking met die in de algemene patiëntengroep.

Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiëntie: soms werd, als gevolg van een tekort aan DPD-activiteit, onverwachte ernstige toxiciteit waargenomen (bijv. stomatitis, diarree, ontsteking van de slijmvliezen, neutropenie en neurotoxiciteit) geassocieerd met 5-fluorouracil (5-FU).

Patiënten met een lage DPD-activiteit of geen activiteit van DPD, een enzym dat betrokken is bij de afbraak van fluorouracil, hebben een verhoogd risico op ernstige, levensbedreigende of fatale bijwerkingen veroorzaakt door fluorouracil. Hoewel DPD-deficiëntie niet met zekerheid kan worden vastgesteld, is het bekend dat patiënten met bepaalde homozygote of enkele gecombineerde heterozygote mutaties in de DPYD-genetische locus, die kunnen resulteren in volledige of bijna volledige afwezigheid van DPD-enzymactiviteit (zoals bepaald door laboratoriumtests), een hoog risico op levensbedreigende of dodelijke toxiciteit, en dergelijke patiënten dienen niet te worden behandeld met Capecitabine Krka (zie rubriek "Contra-indicaties"). Voor patiënten met een volledige afwezigheid van DPD-activiteit, doseert het forum met bewezen veiligheid.

Patiënten met gedeeltelijke DPD-deficiëntie (in het bijzonder heterozygote DPYD-mutaties) en voor wie de voordelen van het gebruik van capecitabine opwegen tegen de risico's (gezien de haalbaarheid van het voorschrijven van niet-fluoropyrimidine alternatieve chemotherapieregimes) dienen met uiterste voorzichtigheid te worden behandeld en regelmatig te worden gecontroleerd met dosisaanpassing op basis van toxiciteit. . Onvoldoende gegevens om een specifieke patiëntendosis aan te bevelen m met gedeeltelijke DPD-activiteit volgens de resultaten van een specifieke test.

Patiënten met niet-gediagnosticeerde DPD-deficiëntie die met capecitabine worden behandeld, kunnen levensbedreigende toxiciteit ervaren die vergelijkbaar is met acute overdosering (zie rubriek Overdosering). In geval van acute toxiciteit van II-IV-graad moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet. Het definitief stopzetten van de behandeling moet worden overwogen op basis van klinische beoordeling van het optreden, de duur en de ernst van de waargenomen toxiciteit.

Oogheelkundige complicaties. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op oculaire complicaties zoals keratitis of hoornvliesaandoeningen, vooral als er een voorgeschiedenis is van oculaire aandoeningen. Indien klinisch noodzakelijk, dient behandeling van visusstoornissen te worden gestart.

Complexe huidreacties. Behandeling met capecitabine CRKA kan huidreacties veroorzaken zoals het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse. Het gebruik van Capecitabine Krka moet definitief worden gestaakt bij patiënten die tijdens het gebruik van het geneesmiddel ernstige huidreacties ontwikkelen.

Aangezien het geneesmiddel watervrije lactose als hulpstof bevat, mogen patiënten met congenitale galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie en glucose-galactosemalabsorptie Capecitabine Krka niet gebruiken.

Gebruik tijdens zwangerschap of lactatie borst.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling met capecitabine. Als tijdens de behandeling zwangerschap optreedt, moet het mogelijke negatieve effect op de foetus aan de patiënt worden uitgelegd. Tijdens de behandeling moeten effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt.

Zwangerschap

Het gebruik van capecitabine bij zwangere vrouwen is niet onderzocht, maar er kan worden aangenomen dat het gebruik van capecitabine CRKA schadelijk kan zijn voor de foetus bij gebruik bij zwangere vrouwen. In reproductietoxiciteitsstudies bij dieren veroorzaakte capecitabine embryoletaliteit en teratogeniciteit, wat verwachte effecten zijn van fluoropyrimidinederivaten. Het gebruik van capecitabine tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over de penetratie van capecitabine in de moedermelk. Aanzienlijke hoeveelheden capecitabine en zijn metabolieten zijn aangetroffen in de moedermelk van zogende muizen. Daarom wordt borstvoeding tijdens de behandeling met capecitabine niet aanbevolen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van capecitabine op de vruchtbaarheid. In de hoofdonderzoeken naar capecitabine werden alleen die mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd opgenomen die ermee instemden aanvaardbare methoden van anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en de overeenkomstige periode daarna. In dierstudies was het effect van n en vruchtbaarheid.

Het vermogen om de reactiesnelheid te beïnvloeden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van andere mechanismen.

Het medicijn heeft een licht of matig effect op het vermogen om voertuigen te besturen en met complexe mechanismen te werken. Capecitabine kan duizeligheid, zwakte en misselijkheid veroorzaken.

Dosering en administratie

Capecitabine Krka mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts die ervaring heeft met het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Zorgvuldige controle van de aandoening tijdens de eerste behandelingscyclus wordt aanbevolen voor alle patiënten.

De behandeling moet worden stopgezet als de ziekte voortschrijdt of zich onaanvaardbare toxiciteit ontwikkelt.

Het medicijn wordt oraal ingenomen, uiterlijk 30 minuten na een maaltijd, met water.

Monotherapie

Colonkanker, darmkanker en borstkanker De aanbevolen aanvangsdosis van Capecitabine CRCA als adjuvante therapie is 2500 mg/ ^m2 en wordt gebruikt in cycli van drie weken: dagelijks ingenomen gedurende 2 weken, waarna een pauze van een week wordt genomen. De totale dagelijkse dosis van Capecitabine Krka wordt verdeeld over twee doses (1250 mg/ ^m2 's ochtends en 's avonds). De aanbevolen totale duur van adjuvante therapie voor patiënten met darmkanker stadium III is 6 maanden.

Combinatietherapie

Borstkanker: bij gebruik van kapje cecitabine in combinatie met docetaxel De aanbevolen aanvangsdosis voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker is 1250 mg/ ^m2 2 maal daags gedurende 2 weken gevolgd door een week pauze (in combinatie met docetaxel 75 mg/m2 ¹ maal in 3 weken in de vorm van intraveneuze infusie). Premedicatie met orale corticosteroïden zoals dexamethason wordt voorafgaand aan docetaxeltoediening gegeven volgens de instructies voor docetaxelgebruik bij patiënten die de combinatie capecitabine plus docetaxel krijgen.

Darmkanker, colorectale kanker, maagkanker: bij het combinatieschema moet de aanvangsdosis van Capecitabine CRKA worden verlaagd tot 800-1000 mg/m2 2 maal daags gedurende 2 weken gevolgd door een wekelijkse pauze of tot 625 mg/m2 ² keer per dag bij continu gebruik. In combinatie met irinotecan (200 mg/m2 op dag 1) is de aanbevolen startdosis 800 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door een wekelijkse pauze. De opname van bevacizumab in het combinatieschema heeft geen invloed op de aanvangsdosis van Capecitabine CRKA.

Patiënten die capecitabine CRKA in combinatie met cisplatine of oxaliplatine krijgen, krijgen voorafgaand aan de toediening van cisplatine anti-emetica en premedicatie om voldoende hydratatie te verzekeren, volgens de instructies voor het gebruik van cisplatine en oxaliplatine. De totale aanbevolen duur van adjuvante therapie voor pa patiënten met darmkanker stadium III is 6 maanden.

De dosis Capecitabine Krka wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak. Tabel 1 en 2 tonen de berekeningen van de standaarddosis en de verlaagde dosis (zie "Dosisaanpassing tijdens de behandeling") voor de aanvangsdosis van Capecitabine CRCA 1250 mg/m ² of 1000 mg/m ² .

Berekeningen van de standaard en verlaagde aanvangsdosis van Capecitabine Krka 1250 mg/m ² afhankelijk van het lichaamsoppervlak

Berekeningen van de standaard en verlaagde aanvangsdosis van Capecitabine CRKA 1000 mg/m ² afhankelijk van het lichaamsoppervlak

Dosisaanpassing tijdens de behandeling

Toxiciteit bij de behandeling van Capecitabine CRCA kan worden geëlimineerd door symptomatische therapie en/of een verandering in de dosis van Capecitabine CRCA (onderbreking van de behandeling of verlaging van de dosis van het geneesmiddel). Als de dosis moest worden verlaagd, wordt deze in de toekomst niet verhoogd.

In het geval van toxiciteit, die naar de mening van de arts niet ernstig zal worden en het leven niet zal bedreigen (bijvoorbeeld alopecia, verandering in smaaksensaties, veranderingen in de nagels), kan het gebruik van het medicijn worden voortgezet bij de dezelfde dosis zonder de behandeling te onderbreken en zonder de dosis van het geneesmiddel te verlagen.

Pats Patiënten die behandeld worden met Capecitabine Krka dienen te worden gewaarschuwd dat de behandeling moet worden gestaakt in het geval van matige of ernstige toxische reacties. Als meerdere doses capecitabine zijn gemist vanwege toxische effecten, hoeven de gemiste doses niet extra te worden ingenomen.

Hematologische toxiciteit

Patiënten met baseline neutrofielen <1,5 x 109/l en/of bloedplaatjes <100 x 109/l dienen niet te worden behandeld met capecitabine. De therapie moet worden onderbroken als tijdens laboratoriumtests een afname van het aantal neutrofielen <1,0 x 109/l of bloedplaatjes <75 x 109/l wordt gedetecteerd.

Tabel 3 geeft aanbevelingen voor dosisaanpassing in geval van toxische voorvallen in overeenstemming met de criteria voor tekenen van toxiciteit, die vaak in de kliniek worden aangetroffen. De criteria zijn ontwikkeld door het National Cancer Institute of Canada (NCIC CTC, versie 1).

Capecitabine CRKA dosisverlagingsregime (cyclus van 3 weken of continue Xeloda Nederland behandeling)

Dosisaanpassing in geval van toxiciteit bij gebruik van capecitabine tijdens een cyclus van 3 weken in combinatie met andere geneesmiddelen

Dosisveranderingen in geval van toxiciteit bij gebruik van Capecitabine CRKA tijdens een cyclus van 3 weken in combinatie met andere geneesmiddelen dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met Tabel 3 voor capecitabine en in overeenstemming met de gebruiksaanwijzing van andere geneesmiddelen.

Als het aan het begin van de behandelingskuur nodig is om de behandeling met Capecitabine CRKA of een ander geneesmiddel uit te stellen, dient het gebruik van andere geneesmiddelen ook te worden uitgesteld totdat het gebruik van alle componenten van het regime kan worden gebruikt.

Als het tijdens de behandeling optreedt toxische effecten, naar de mening van de arts, niet geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine, moet de behandeling met Capecitabiom CRKA worden voortgezet en moet de dosis van andere geneesmiddelen die deel uitmaken van het regime worden aangepast in overeenstemming met de gebruiksaanwijzing.

Als het nodig is om andere geneesmiddelen, onderdelen van het regime, te annuleren, kan de behandeling met Capecitabine Krka worden voortgezet wanneer aan de noodzakelijke voorwaarden voor het opnieuw voorschrijven van Capecitabine Krka is voldaan.

Deze aanbevelingen gelden voor alle gebruiksindicaties en alle patiëntengroepen.

Dosisaanpassing in geval van toxiciteit bij continu gebruik van capecitabine in combinatie met andere geneesmiddelen

Dosisaanpassingen in het geval van toxiciteit die optreedt tijdens continu gebruik van Capecitabine CRKA in combinatie met andere geneesmiddelen dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met tabel 3 voor capecitabine en in overeenstemming met de gebruiksaanwijzing van andere geneesmiddelen.

Dosisaanpassing in speciale gevallen

Patiënten met een verminderde leverfunctie

Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met leverinsufficiëntie om aanbevelingen voor dosisaanpassing te doen. Er is geen informatie over leverdisfunctie als gevolg van cirrose of hepatitis.

Patiënten met een verminderde nierfunctie

Capecitabine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis ( creatinineklaring lager dan 30 ml/min met Cockcroft-Gault als baseline). De incidentie van bijwerkingen van graad III of IV bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min bij baseline) is hoger dan bij de algemene populatie. Voor patiënten met aanvankelijk matige nierinsufficiëntie wordt aanbevolen de aanvangsdosis te verlagen tot 75% van de standaard (1250 mg/m ² ). Voor patiënten met initiële matige nierinsufficiëntie is een verlaging van de startdosis van 1000 mg / m ² niet vereist. Patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 51-80 ml/min) hoeven de aanvangsdosis niet aan te passen.

Zorgvuldige controle en onmiddellijke onderbreking van de behandeling wordt aanbevolen in geval van bijwerkingen van II, III of IV, evenals verdere dosisaanpassing in overeenstemming met Tabel 3. Als de creatininespiegel daalt tot onder 30 ml/min, behandeling met Capecitabine CRKA moet worden stopgezet. Aanbevelingen voor dosisaanpassing bij matige nierinsufficiëntie zijn hetzelfde voor zowel capecitabine monotherapie als combinatietherapie.

Oudere patiënten

Aanpassing van de aanvangsdosis bij monotherapie met capecitabine is niet nodig. Bij patiënten ouder dan 60 jaar ontwikkelden de verschijnselen van III- en IV-graad van toxiciteit zich echter vaker dan bij jongere patiënten.

Zorgvuldige monitoring van de toestand van patiënten ouder dan 60 jaar wordt aanbevolen. Wanneer capecitabine wordt gebruikt in combinaties met andere geneesmiddelen bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) was er een hogere frequentie van bijwerkingen van graad III en IV van toxiciteit, die leidden tot stopzetting van de behandeling, in vergelijking met jongere patiënten.

Bij de behandeling van capecitabine in combinatie met docetaxel bij patiënten ouder dan 60 jaar was er een toename in de frequentie van bijwerkingen van graad III en IV van toxiciteit. Voor patiënten van deze leeftijdsgroep wordt aanbevolen om bij een gecombineerde behandeling met Capecitabine Krka en docetaxel de aanvangsdosis van Capecitabine Krka te verlagen tot 75% (950 mg/m2 ² maal daags). Bij afwezigheid van toxiciteit bij patiënten van 60 jaar en ouder tijdens de behandeling met een verlaagde aanvangsdosis capecitabine in combinatie met docetaxel, kan de dosis capecitabine geleidelijk worden verhoogd tot 1250 mg/m2 ² maal daags.

Kinderen.

De veiligheid en werkzaamheid van capecitabine bij kinderen zijn niet onderzocht.

Overdosis

Symptomen van acute overdosering: misselijkheid, braken, diarree, mucositis, gastro-intestinale irritatie en bloeding, en beenmergdepressie. De behandeling moet standaard therapeutische en ondersteunende maatregelen omvatten om klinische manifestaties te corrigeren en mogelijke complicaties te voorkomen.

Bijwerkingen

Het algemene veiligheidsprofiel van capecitabine is gebaseerd op gegevens van meer dan 3.000 patiënten die met capecitabine werden behandeld. binom als monotherapie of in combinatie met verschillende chemotherapieregimes voor verschillende indicaties. Het veiligheidsprofiel van monotherapie met capecitabine bij gemetastaseerde borstkanker, gemetastaseerde colorectaalkanker en colonkanker bij adjuvante therapie is vergelijkbaar.

De meest voorkomende en/of klinisch significante behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren gastro-intestinaal (diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis), hand-voet-syndroom (hand-voet erytrodysesthesie), zwakte, asthenie, anorexia, cardiotoxiciteit, progressie van nierfunctiestoornissen. disfunctie bij patiënten met nierinsufficiëntie, trombose/embolie.

Bijwerkingen die waarschijnlijk verband hielden met het gebruik van capecitabine werden waargenomen bij monotherapie met capecitabine en in onderzoeken naar het gebruik van capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapieregimes voor verschillende indicaties.

De volgende categorieën worden gebruikt om de frequentie van bijwerkingen te beschrijven: zeer vaak (≥1/10), vaak (van ≥1/100 tot <1/10), zelden (van ≥1/1000 tot <1/100), zelden (van ≥ 1/10.000 tot <1/1000), zeer zelden (<1/10.000). In elke groep worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende volgorde van ernst.

Monotherapie met capecitabine

Tabel 4 geeft een overzicht van de bijwerkingen die verband houden met monotherapie met capecitabine.

Bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met monotherapie met capecitabine

Combinatietherapie

Tabel 5 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld met capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapieregimes voor verschillende indicaties meer dan 3000 patiënten.

Sommige bijwerkingen worden vaak gezien bij chemotherapie (bijv. perifere sensorische neuropathie bij docetaxel of oxaliplatine, overgevoeligheidsreacties bij bevacizumab). Een toename van deze bijwerkingen bij het gebruik van capecitabine kan echter niet worden uitgesloten.

Bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met monotherapie met capecitabine

De frequentie omvat alle graden van ernst, met uitzondering van bijwerkingen gemarkeerd met een "*", die alleen bijwerkingen van graad III-IV bevatten.

Geselecteerde bijwerkingen

Palmoplantair syndroom

Bij gebruik van capecitabine in een dosering van 1250 mg/m2 ^tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door met een pauze van een week werd palmoplantair syndroom van alle graden van ernst bij monotherapie (adjuvante therapie van colonkanker, behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker, behandeling van borstkanker) waargenomen bij 53-60% van de patiënten en bij 63% van de patiënten met gemetastaseerde borst kanker in de capecitabine-behandelingsgroep / docetaxel. Bij gebruik van capecitabine in een dosis van 1000 mg/ ^m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een week pauze, werd hand-voetsyndroom van alle graden van ernst waargenomen bij 22-30% van de patiënten die een gecombineerde behandeling met capecitabine kregen.

Diarree

Het optreden van diarree tijdens de behandeling met capecitabine werd waargenomen door bijna 50% van de patiënten. Het volgende werd in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van diarree: een verhoging van de aanvangsdosis capecitabine (in gram), een verlenging van de behandelingsduur (weken), een verhoging van de leeftijd van de patiënt (stijging met 10 jaar), vrouwelijke seks. Met een afname van het risico op diarree werden geassocieerd: een verhoging van de cumulatieve dosis capecitabine (0,1 * kg) en relatieve dosisintensiteit in de eerste 6 weken van de behandeling.

Cardiotoxiciteit

Naast deze bijwerkingen zijn bijwerkingen met een frequentie van minder dan 0,1% gemeld bij monotherapie met capecitabine: cardiomyopathie, hartfalen, ventriculaire extrasystolen, plotseling overlijden.

encefalopathie

Naast deze bijwerkingen werd monotherapie met capecitabine in verband gebracht met het optreden van encefalopathie met een frequentie van minder dan 0,1%.

< em>Bijwerkingen bij speciale patiëntengroepen

Oudere patiënten: Een verhoogde incidentie van graad III en IV bijwerkingen en ernstige behandelingsgerelateerde bijwerkingen werd waargenomen bij patiënten van 60 jaar en ouder die monotherapie met capecitabine en een combinatiebehandeling met capecitabine en docetaxel kregen in vergelijking met patiënten jonger dan 60 jaar. . Er waren meer patiënten van 60 jaar en ouder die een gecombineerde behandeling met capecitabine en docetaxel kregen en eerder de behandeling hadden gestaakt vanwege bijwerkingen in vergelijking met patiënten jonger dan 60 jaar.

Vloer

Vrouwelijk geslacht is statistisch significant geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van hand-voetsyndroom en diarree, evenals een verminderd risico op het ontwikkelen van neutropenie.

Patiënten met een verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie voorafgaand aan de behandeling die monotherapie met capecitabine kregen (voor colorectale kanker), was er een toename in de frequentie van bijwerkingen van graad III en IV geassocieerd met de behandeling, in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. 41% bij patiënten met nierinsufficiëntie mild en 54% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie. Patiënten met matige nierinsufficiëntie hadden meer kans op dosisverlaging (44%) vergeleken met 33% en 32% van de patiënten zonder nierinsufficiëntie en nierinsufficiëntie respectievelijk licht en vaker voortijdige stopzetting van de behandeling werd waargenomen (bij 21% van de patiënten tijdens de eerste twee kuren) vergeleken met 5% en 8% bij patiënten zonder verminderde nierfunctie en milde nierinsufficiëntie.

Tenminste houdbaar tot

3 jaar.

Opslag condities

Bewaren beneden 25° C. Buiten bereik van kinderen bewaren.

Pakket

10 tabletten in een blister, 3, 6 of 12 blisters in een kartonnen doos.

Categorie vakantie

Op recept.

Fabrikant

KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.

Locatie van de fabrikant en adres van de vestigingsplaats

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië.